宫颈癌疫苗千呼万唤终获批 哪些人群可用?

《财经》记者 王小 实习生 陈仪方 杨帆/文     

2016年07月18日 17:08  

本文3932字,约6分钟

两支国产宫颈癌疫苗在做三期临床实验时,一支进口宫颈癌疫苗在国内获批了,其适用于9岁—25岁的女性人群接种。目前,预防宫颈癌最佳手段就是注射疫苗和定期做HPV病毒筛查。

宫颈癌是世界上唯一被破解的癌症。7月18日,首个宫颈癌疫苗通过内地审批,预计明年年初上市。

葛兰素史克(GSK)宣布了这一消息,其麾下希瑞适(人乳头状瘤病毒疫苗16型和18型)获得中国食品药品监督管理总局(CFDA)的上市许可,成为内地首个获批的预防宫颈癌的疫苗。

注射HPV疫苗的合适人群

宫颈癌是一种人类乳头瘤病毒(HPV)在作祟。HPV病毒有200多种类型,该病毒通过性行为传播。

在已发现的200多种类型的HPV病毒中,HPV16型和HPV18型是高危型病毒。葛兰素史克生产的Cervarix(商品名希瑞适),为二价苗,免疫对象为HPV16型和HPV18型病毒,已经获批、预计明年在国内上市的就是这款疫苗。

另外一家生产HPV疫苗的公司是默沙东,世界上第一支宫颈癌疫苗(即HPV疫苗)2006年在美国上市,就是默沙东公司推出的加卫苗(Gardasil),为四价苗,针对HPV6、HPV11、HPV16、HPV18四种病毒,后来该公司又推出了九价苗,估计能预防90%的宫颈癌。

二价和四价宫颈癌疫苗在全球宫颈癌平均预防率达到70%。中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤研究所流行病学研究室主任乔友林对《财经》记者分析称:二价宫颈癌疫苗,对国内人群的预防率更高,达到84.5%,高于全球平均值。

上述两款疫苗目前已经获得英国、澳大利亚等100多个国家及地区(包括香港、澳门和台湾)批准使用,接种了上亿剂。9岁至26岁是接种最佳年龄段,理论上男女都可以接种。HPV病毒,可引发男性的尖锐湿疣、肛门癌、口咽癌等,所以男性注射HPV疫苗也是一种科学的防护手段。

不过,此次在国内获批的疫苗适用于9岁——25岁的女性人群接种。女性注射HPV疫苗的最佳接种人群是没有发生过性行为的女性,初潮前后接种效果最佳。美国食品和药品管理局(FDA)为HPV疫苗标注的接种年龄为9岁至26岁之间。

“理论上讲,因为小孩子的免疫机制比大人好,打了疫苗产生的抗体会比大人高些。”中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤研究所副教授赵方辉此前对《财经》记者解释,“一群女性,当然群体年龄越小,发生性行为的人数越少,疫苗的保护效果也就越好。”

由于宫颈癌疫苗只可用于预防,对于已经感染病毒的患者并无治疗作用,因此,最佳接种人群是未发生过性行为的女性。有研究显示,宫颈癌疫苗的保护效果随着接种人群年龄的增长而急速下降,因此,女性在初潮前后接种效果最佳。

虽然FDA的现有研究认为,HPV疫苗不能保护26岁以上的女性。Cervarix使用了一种特殊佐剂,从而有助于增强免疫反应,延长疫苗的保护时间。葛兰素史克公司在收集分析相关数据,准备向FDA递交申请,证明26岁-45岁人群使用Cervarix同样有效。澳大利亚现已批准Cervarix的适用范围为:10岁-45岁的女性。

香港防癌协会认为超过26岁也可以接种,因为即使已经感染了HPV,也不一定正好感染到了疫苗对应的所有亚型。总而言之,26岁至45岁的女性,接种HPV疫苗,效果会差一点儿。

进口药物确需考虑不同人种对药物的安全性和有效性可能产生影响。医学伦理专家邱仁宗曾对《财经》记者分析,宫颈癌疫苗已经在台湾、香港等地区开展过临床试验,从伦理学上考虑,此款疫苗推广至华人使用并不存在问题。

预防宫颈癌的两大手段

宫颈癌是全球第二大妇女常见恶性肿瘤,发展中国家更是这种疾病的重灾区,由于诊治条件落后,每年有20万人因此死亡,占全球因此死亡人数的80%。

此前原卫生部公布的数据是,中国每年新增宫颈癌病例超过13万人,死亡人数约为3万人。

全球疫苗免疫联盟(GAVI)预计,若不及时干预,未来发展中国家宫颈癌的死亡率将占到全球90%。

疫苗注射作为一级预防手段,被世界公认为是消除疾病最有效的方法。因此,世界卫生组织(WHO)将宫颈癌视为最有可能被消灭的癌症。宫颈癌疫苗已经和流感、麻疹等疫苗一样,被纳入美国儿童疫苗项目(VFC)。家庭经济状况不佳者,则可以通过联邦基金获取免费接种。

中国受到HPV病毒感染人群,有“双高峰”的情况。乔友林分析,中国受到HPV病毒感染的高峰群体,多为40岁左右的中年妇女。美国的感染高峰出现在20岁左右女性人群。“年轻的时候身体抵抗力强,感染高峰出现在这个阶段,患病风险不大。而中国妇女到了30多岁开始感 染率上升,由于免疫力减弱,排除病毒困难,造成持续感染,引发癌症的可能性更大。”乔友林说。

然而,随着性观念的进一步开放,中国的感染率呈逐年递增趋势,性行为的提前,致使中国在20岁左右的年轻女性人群中也出现一个HPV病毒感染的小高峰。

对于此种“双高峰”的情况,乔友林表示,这对癌症防控来说是个极大的挑战。

目前,宫颈癌是最容易预防的癌症类型,病因明确、潜伏期长,只要有效、积极地做筛查,早发现、早诊断、早治疗,就能降低宫颈癌的发病率和死亡率。中国应对宫颈癌的主要办法是通过对HPV病毒的筛查,以实现早诊早治,部分起到预防癌症的作用。

按美国妇产科医师学会(ACOG)在《妇产科》杂志上发布的最新的子宫颈癌的筛查和预防实践指南,提出不需要每年检查一次,而是30岁以下的女性每三年做一次细胞学筛查就可以,超过30岁的女性则既可以做三年一次的单一细胞学检查,也可以做五年一次的联合筛查。

同济大学东方医院妇产科主任医师程静新对《财经》记者分析,每年筛查确实没有必要,频繁筛查会提高假阳性结果出现率,而癌前病变与浸润性宫颈癌之间存在较长的滞后时间,适当的延迟筛查并不会影响病变的发现。并且过度的筛查极易引发“患者”的心理焦虑并且导致过度医疗,对女性的生理和心理造成不必要的损害。

不过,根据实际情况,重庆市肿瘤医院妇科肿瘤科主任王冬建议,虽然只有极少的宫颈癌案例发生在正常女性20岁之前,但21岁以下女性如果已有三年及以上的性生活了,还是应该进行检测,提早发现病情,达到预防的功效。

进口疫苗和国产疫苗的时间竞赛

葛兰素史克和默沙东一直都在努力把宫颈癌疫苗推入中国市场。此次,前者能够早获批,一是因为比后者早行动了半年,而且,“葛兰素史克提供的样本有6000个,比默沙东的3千样本多出一倍”。乔友林对《财经》记者分析。

国家食品药品监督管理总局(CFDA)是中国大陆疫苗上市审批的主管机构。根据中国《药品进口管理办法》,拿不到通关单的药品一律不准入境,而获得通关单的先决条件,是获得《进口药品注册证》。该证相当于进口药物在中国大陆的上市许可证。

中国的进口药品注册审批主要有三个环节,首先是申请者提出申请后,通过初审、药品样品检测等环节后,报送CFDA,符合规定者可获得临床试验批件;第二步,申请者开展临床试验,并且,没有对进口药物的临床试验作出区别对待,其临床试验必须完全参照新药研发的要求开展;第三步,临床试验结束后,由CFDA再次组织专家对其进行评审。符合规定者,方才准许进口。

这些关口使进口疫苗迟迟未能进入中国市场。除了进口一途,国产疫苗也在紧锣密鼓研发中。

2011年10月,中国国务院常务会议通过的《疫苗供应体系建设规划》,已将宫颈癌疫苗列为鼓励重点研发的六大类疫苗之一。

国内数家机构正在研发各自的宫颈癌疫苗。目前,跑在前边的有两家,“在做三期的有厦门大学夏宁邵团队,和上海泽润生物科技有限公司。”乔友林说。

厦门大学教授夏宁邵领导的联合研究团队针对的是HPV16、HPV18两价苗,是基于大肠杆菌表达系统,相较于Gardasil采用的酿酒酵母表达系统以及Cervarix采用的昆虫细胞表达系统而言,这种国产疫苗成本更低,不过前期研发投入的经费会更多。

不过,除了顺利能否将疫苗做好,国产和进口疫苗都还面临一个标准的阻碍。

对宫颈癌疫苗的有效性,CFDA的终点标准是“降低癌症病变率”,而国际标准以“消除HPV的持续感染”作为终点指标,即以病毒持续感染的数据取代癌变的数据作为终点指标。

国内不完全认可上述国际标准,CFDA认为仅有“消除HPV的持续感染”不够,还必须加上“降低癌症病变率”才行。后者更难以提供证据,这也引发争议,有专家认为,为了能否让国内人群更早用上疫苗,应用国际标准。

早在2009年,默沙东公司的加卫苗就已经在中国开展Ⅲ期临床试验;2013年,默沙东公司将临床实验数据提交CFDA审批;2014年,加卫苗的审批状态更新为暂停状态。《财经》记者了解到,暂停审批的关键技术原因在于,CFDA对宫颈癌疫苗效果的判断标准与国际标准不同。

乔友林透露,此次葛兰素史克获批,证明其已经通过这一技术关。

据一位上海疾控系统工作人员分析,如果CFDA坚持以“降低癌症病变率”作为上市标准,那么国产宫颈癌疫苗会更加遥遥无期。如果CFDA最终将疫苗效果判断标准调整成与国际标准一致,那有可能进口疫苗和国产疫苗可以同期上市。

乔友林预计,国产宫颈癌疫苗如果做得好的话,明后年有望面世,但最终还是要看CFDA是否改变标准。

(本文部分内容来自《财经》杂志第3期“宫颈癌疫苗‘迟到’”一文)

《财经》记者 王小 实习生 陈仪方 杨帆/文

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