中国科学家团队率先完成了体细胞克隆猴，并希望籍此构建新的医药研发产业链，目前，这一愿景还面临多重挑战。
“中中”和“华华”不仅长相呆萌，还身世特殊——他们是全球首次通过体细胞移植技术克隆出的两只猕猴，上一次让这项技术风靡全球的是克隆羊“多莉”的诞生。1月25日，《Cell》杂志以此项研究作为封面文章。
2017年11月27日，“中中”在位于上海的中国科学院神经科学研究所出生; 12月5日“华华”出生。完成这一实验的是以神经科学研究所研究员孙强和博士后刘真为主的团队。截止目前，两只克隆猴身体状况没有任何异常。
这个成果填补了克隆动物名单的空白。从克隆羊“多莉”诞生后，已经有23种哺乳动物相继被克隆出来，包括猫、狗、猪、大鼠等。但与人类相近的灵长类动物的体细胞克隆一直未解决。
“克隆猴本身，就具有重大意义。这说明中国的非人灵长类动物克隆方面走在世界前列。”中国科学院遗传与发育生物学研究所高级工程师姜韬告诉《财经》记者。
猴的生理特征与人相近，基于克隆猴建立的动物模型有助于新药研发以及脑类疾病治疗的研究。中国科学院院刊撰文称，这一成功标志着中国将率先开启以猕猴作为实验动物模型的时代。
为何这么难？
“我从来没有怀疑过，这个东西肯定能做出来，尽管大家都说它有难度。”美国路易斯威尔大学生育中心主任孟励告诉《财经》记者。他在1997年完成了世界上首例胚胎细胞克隆猴。
从基本原理上，不同动物的体细胞克隆差别不大。即将卵细胞的细胞核去除，再将另一个成熟分化的体细胞的细胞核取出，通过显微注射打进卵细胞内，重构后的卵细胞继续分化发育，形成与细胞核供体具有相同遗传特征的动物克隆，这就是所谓的“体细胞克隆技术”。
相比其它动物，克隆猴的难点在于，胚胎存活率低，胎儿容易流产。此外，用作受体的卵母细胞数量有限，且非人灵长类动物胚胎操作技术尚不完善。
据江苏省异种移植重点实验室主任、“千人计划”学者戴一凡介绍，灵长类动物不同物种之间卵子成熟、胚胎发育条件都不一样，取卵的成本很高，不能做很多试验摸索条件，这造成了灵长类动物克隆的一大难点。
据孟励介绍，实验用猴子费用高昂，限制了相关研究的开展，“20年前，一只猴子的午餐大概需要4～5美金。”一般实验室根本用不起。
娴熟的技术操作是中科院团队获得突破的重要原因。论文的第一作者刘真博士花了3年时间，练习并优化非人灵长类动物胚胎操作流程。据中科院神经科学研究所所长蒲慕明介绍，体细胞核移植技术流程非常关键，操作越快，卵细胞受损就会越小，刘真可能只用了不到10秒就完成卵母细胞的去核操作，在15秒之内将体细胞注入到卵母细胞当中。“并非每个人都能精准且快速地操作去核、细胞融合，流程的优化极大地帮助了我们。”
产业链构想
“最先应用可能是跟脑疾病相关的。”蒲幕明在中科院神经所举办的新闻发布会上表示，建立克隆猴的动物实验模式，有助于理解人的大脑以及治疗疾病。“此外，其他跟基因相关的疾病，都是我们要试探的。”
中科院院长白春礼在接受媒体采访时表示，当前很多神经精神疾病不能得到有效治疗，其中一个重要原因是很多药物研发通常使用小鼠做实验，但小鼠与人类相差甚远，经常出现在小鼠身上很成功的筛选药物，但在人身上无效，甚至有很严重的副作用。
非人灵长类动物与人接近，在研究灵长类动物特有生理功能以及开发新型治疗方法时，是理想的动物模型。一些研究无法在人身上实施，比如脑研究，此时，猴子是通常的选择。
“以往用普通的猴子做实验动物模型，存在两个劣势。”孙强表示，猴子的繁殖力低，传代时间长。一个猴子的怀孕周期是160天，从一个小猴子出生到性成熟可以怀孕生育至少要等4年到6年时间。此外，遗传背景复杂。因为猴子的父亲母亲都不一样，其基因来源不一样，遗传背景就不一样，这样个体差异大，对实验干扰就会比较大。
在孙强看来，基于克隆猴的动物模型能减少实验所需动物数量，实验效果更理想，并且生产周期短，技术成熟后，可在一年内产生大批克隆猴。
孟励分析称，克隆猴的遗传背景相同，相当于同卵双生。用两个遗传学上一样的猴子做实验，可以一只实验组，一只对照组，彼此之间没有个体差异，可以用很少的样本把实验做出来。否则，实验要求样本大，而且遗传学背景不一样，实验结果可能没那么理想。
据中科院院刊报道，体细胞克隆猴的成功，将推动我国率先发展出基于非人灵长类疾病动物模型的全新医药研发产业链，促进针对阿尔茨海默病、自闭症等脑疾病，以及免疫缺陷、肿瘤、代谢性疾病的新药研发进程。
在新闻发布会上，蒲慕明以美国Jackson laboratory公司举例，其建立于1929年，是世界上最大的模式动物研发基地和销售公司，向全球生物医学界出售7000多种基因编辑小鼠品种。他希望未来在上海，能建立与之类似的非人灵长类动物模型研发基地和产业链。
这仅仅是开始
从技术层面上看，在医药研发中大量引入克隆猴，还需要回答一些问题。
“如果用作实验动物，需要一个群体，一两个动物起的作用有限。克隆的动物间，消除了遗传多样性，不能形成遗传学意义上的群体。”姜韬称。
中科院神经所研究员孙强在接受媒体采访时也表示，下一步的首要工作就是要通过提升克隆猴的成功率，构建出一大批具有完全相同遗传基因的猴群。“这是制作脑科学研究和人类疾病动物模型的关键技术。”
另外，姜韬也提出疑问，如果用克隆猴构建动物模型的话，是否需要论证克隆猴与正常猴对药物反应有何不同呢？因为克隆动物间的遗传背景完全相同，与现有的实验动物相比，看来只适合表观遗传修饰会有不同的疾病。
一位业内人士介绍，日本科学家用了25年的时间，驯化培育成功第一个灵长类实验动物，源自一种南美绒猴（marmoset），手掌大小，便于实验操作。对于普遍小鼠、大鼠等原有实验动物无法解决的人类很多疾病的研究，具有革命性的推动作用。但至今也未见大规模用于药物研发。“克隆猴应用于新药研发中的药物鉴定和筛选环节，这是很单薄的一两个实验室环节，怎么就产业链了呢？”他对《财经》记者说。
此外，2003年，克隆羊多利因肺病和关节炎死亡，活了不到7年，而绵羊的正常寿命是12年。此后，关于克隆动物早衰的问题引发争执。
那“中中”和“华华”是否会面临早衰的问题呢？
“有这种可能，但20多年过去了，很多东西都进步了，现在的技术更精准。”孟励说，此前，东北农业大学曾成功实现了克隆猪，但没有出现早衰的问题。
2017年11月，一项发表在《科学报告》杂志上的研究称，多利为正常死亡，而非此前认为的患早发性骨关节炎，研究表明其骨关节炎患病率和分布情况与其他普通或克隆绵羊并无差异。
上海张江是中国医药研发的重镇，在此打造基于非人灵长类动物模型的医药研发产业链，可获得成熟的产业支撑。“中中”和“华华”的诞生，开了一个好头，但从实验室走向产业化，中途还有许多想得到和想不到的困难。
《财经》记者张利／文 贺涛／编辑
