“药神”和“神药”都火了,国产平价救命药还在路上

《财经》记者 贺涛 刘浩南/文   王小/编辑

2018年07月06日 17:52  

同为发展中国家的印度和中国,选择了不同的路径。印度挑战原研药的知识产权,促成本国仿制药产业起飞,中国则是对知识产权表现出适度的尊重和维护。这样做的好处是,当中国的制药企业开始自主研发创新药时,也将成为专利制度的受益者。

原定7月6日,提档一天,5日电影《我不是药神》正式上映。此前两天的大规模点映和朋友圈的热议,预示着此片必火。这部现实风格喜剧,戳中观众的泪点同时,提出了一句追问,中国人为什么吃不上平价救命药?由此也掀起了全民对国产仿制药产业的关注。

电影情节由一颗小小的黄色药片推动:徐峥饰演的印度神油店主,卷入了一群癌症患者的求生挣扎,经营了一种印度产“救命药”的代购,自己也陷入了生活和法律的漩涡中。

此片改编自真实事件。电影中的“格列宁”,直指现实中瑞士药企诺华生产的“格列卫”,这是白血病人们的救命药,需要长期服用。在国内,每盒售价超出23000元,一盒只能吃一个月,而印度仿制药一盒价格仅4000元。

当下中国,确有一批重症患者因吃不起国内高价的救命药,转而求助于处于灰色地带的药品代购,这是他们无奈的选择。

手握专利的国际药企成为众矢之的,专利是高昂药价的“护城河”。是不顾一切地挽救生命,还是最大限度地保护专利,鼓励创新创造和产权所有?《我不是药神》引爆了这一话题的多角度激辩,但公众最关心的节点,是中国为何没有像印度那样便宜的救命药?

印度能仿,中国怎么就不能仿?

在重症患者眼中,最重要的是生存权,从印度买药体现了求生意志,哪里有希望就奔哪里。那么,印度为何能够挑战跨国药企的专利权,生产出众多便宜的救命药呢?

这得从1970年说起,当时印度的药价位列全球市场的高价之林,国内医药市场基本被跨国药企控制,99%的专利药掌握在这些公司手里。那一年,印度政府痛下决心废除了英国殖民时期的专利保护法,宣布不承认国际上的化合物专利,允许印度制药公司仿制生产专利药品,只要生产工艺和其他药厂专利注册的生产工艺有区别就行,这让印度药厂发展出逆推制药流程的专业能力。

印度政府还限制跨国企业在印度制药公司持有的股份,以及对某些制剂药和原料药价格的管控。这些政策让外国药厂因而放弃了印度市场,本土公司快速接收腾退出来的市场。

1994年,世贸组织(WTO)签署《与贸易有关知识产权协定》,对包括药品专利在内的知识产权归属和保护,达成了多项共识。印度作为成员国,也要遵守这份协定。但协定给发展中国家留了一道口子,允许有10年的过渡期。印度又及时抓住了这宝贵的10年,鼓励本土企业投入仿制药。

九年后,这份协定进行了一次重要修订,允许 WTO 成员向缺乏生产能力的发展中成员和最不发达成员出口通过强制许可生产的专利药品,并允许利用强制许可生产的药品出口到缺乏生产能力的国家。

这样,发展中成员国拥有了对药品专利的“强制许可”后,可以在药品专利授权上拥有诸多便利,受益最大的就是印度的仿制药产业。由于印度低廉和劳动力和成本,此前多家国际大型药企已经在印度设厂,制定了规范,也培育了大量人才,这为印度仿制药产业的腾飞培植了土壤。

在35年市场保护期间,印度本土制药公司从1970年的2257家快速增加到2005年的2万家。印度本土企业的前250家控制了印度70%的市场,前10家控制了40%市场。在政策配合下,外国制药公司在印度市场的占有率降到20%以下。

印度医药工业完成了原始积累,“世界药房”就这样在制度与制度的缝隙之间诞生了。

2009年,印度新的专利法正式生效,印度制药企业的保护伞逐渐坍塌,各企业不能继续沿袭传统的仿制道路,迫切需要调整产业战略,侧重药物创新和开发。

既然印度能如此操作,同样是发展中国家、同样具有庞大的重症患者人群的中国,为何没有如法炮制呢?

在不少发展中国家,政府都曾动用过强制许可来生产专利属于他国的药物。例如,巴西、泰国、印度等。“其他发展中国家对于强制许可也有利用,但对整个医药业界有影响的,只有印度。”北京市立方律师事务所合伙人、执业律师李春暄告诉《财经》记者。

中国药品专利保护制度建立的时间不长,1997年开始,中国为了加入WTO,同意改善对化合物专利的保护力度。在此之前,尽管专利保护十分宽松,但中国的仿制药产业还很孱弱,仿制水平不高。不过,加入WTO之后,中国也享有药品专利强制许可权限,但中国一直没有启用。

国际关系学院副教授郝敏认为,中国政府对于药品专利强制许可制度的使用,始终抱着较为审慎的态度,中国专利法关于药品专利强制许可的触发条件比印度专利法严苛得多。主要表现在:一是强制许可的申请主体更为严格。印度规定任何“利益相关者”均可提出申请;中国规定,除政府部门之外,申请强制许可的主体应当能够证明其以合理的条件请求专利权人许可其实施专利,但未能获得许可,这在很大程度上限制了申请的提出。

二是实行药品专利强制许可的条件更严。中国规定进行强制许可的条件是出现紧急情况或为了公共目的,印度则增加“该药品的使用不足以满足公众的需求”和“公众不能以可支付价格获得该药品”的理由,这两个条件的描述比较模糊,具有很大的裁量空间。

在郝敏看来,中国知识产权法在与国际接轨的过程中略显仓促,片面追求一致性,脱离了中国实际国情,导致对国民生命健康权的保护处于不利境况。

在法规衔接之外,还有更多考量。发展中国家实施药品专利强制许可,极有可能受到欧美发达国家以诉讼或经济制裁方式的威胁,制药商业巨头也会展开“围剿”。

新药研发是非常烧钱的,一个新药整个研发过程耗时10年—15年,花费资金10亿美元左右;而如果做仿制药,可以省去非常多的过程,比如临床前研究的筛选化合物工作等,从而节约大量的时间和资金。当然,发达国家这样做是为了维护本国利益,但客观上保护了创新的动力。试想,如果大量的智力劳动成果被无偿使用,却没有人为此负责,就会出现所谓的“公地悲剧”,导致竞争性市场中知识产品的供给不足。说严重点,如果对于正规药品没有产权保护,整个药品行业都将不复存在。

对此,李春暄的解读是,中国和印度站在发展本国制药产业的路口时,选择了不同的道路:印度政府认为比起研发,更鼓励和保护仿制药产业;中国政府更希望保护国内药品专利,鼓励研发创新药。

当同为发展中国家的印度,在医药知识产权上挑战美国和欧洲制药商,促成了本国仿制药产业的起飞时,中国并未效仿,而是对知识产权制度表现出适度的尊重和维护。这样做的好处是,当中国的制药企业开始自主研发创新药时,它们将成为专利制度的受益者。

中国仿制药为何疗效差?

尽管中国目前尚未启用过药品专利强制许可,但不妨碍做一假设,如果当初中国启用了强制许可,今天国人就一定能吃上平价救命药吗?

遗憾的是,答案很不乐观。医学界的共识是,仿制药在剂型、规格、给药途径、质量以及药效和适应症方面,都应与原研药等同。

印度药企能够制造出不输于原研药的仿制药,在于葛兰素、诺华、拜耳等国际知名药企撤出后,留下了大量的制药人才和管理经验。中国的制药工业则没有这样的“台阶”,更关键的是,中国仿制药行业沉疴积弊,附着在产业自上而下的每一个链条:从标准到临床试验,从辅料到工艺,国产仿制药一路自我打折,最终败于药效。

生产仿制药并不一定要挑战专利。世界上大量的仿制药是在专利药专利到期后,其他药企才开始合法生产的,当然之前可以使用药物的化学合成物,先行开发配方工艺。

仿制药行业生产能力的限制,在一定程度上让中国缺乏启用强制许可的信心。

2003 年11月25日,原商务部、卫生部主办了一次多部门研讨会,探讨了药品强制许可与公共健康谈判的问题。

会上,中国社会科学院法学研究所教授、国内首批专利代理人李顺德抛出的问题直指要害:首先,如果采取了强制许可,我们有没有这样的生产能力?第二,生产药品的成本能不能降下来,达到发展中国家所需要的廉价程度?这是一个很现实的问题,比如如果将来向其他发展中国家成员出口,如果我们生产的药品很贵,强制许可就没有更多的实际价值了。

多年来,中国制药界存在一个公开的秘密:国产仿制药总体质量与原研药有差距,有的甚至是安全的无效药。其后果是,几十家甚至上百家药厂仿制、生产同一种药,药效却参差不齐。在治疗的关键时刻,很多医生倾向使用原研药,因为国产仿制药的药效不行。

根本原因在于,中国的药品审评标准过低,多年来放行了许多“很水”的仿制药,稀释了中国仿制药的总体质量。

2000年以前,药品紧缺,药监部门需要优先解决药品有无的问题,导致仿制药“大跃进”式审批,大批本来不具备生产仿制药能力和资质的企业也轻易拿到药品批号。在药品审批最疯狂的2005年,超过10000种药品通过审批上市。目前,这一时期批准的药品仍然是中国药品市场的主力。

仿制药能否与原研药等效,与原料、辅料及制剂工艺这三者密切相关。中国的原料药生产水平很高,短板在辅料和制剂工艺。

一粒药,在经过患者的消化系统时,需在适当时间分散、溶化,释放出有效成分,被胃肠道吸收。

这个过程大有讲究:如果快了,可能导致有效成分吸收太快,血清浓度峰值过高,带来副作用,且药效不够持久;如果慢了,有效成分就可能来不及完全溶出就被排出,药效则发挥不出。

这个过程就要依靠药品使用的辅料与制作工艺,这是药企研发极为核心的看家本领。

中国在药品辅料领域的研发严重不足,新型药用辅料几乎全部依赖进口。

美国食品药品监督管理局(FDA)规定,仿制药审批时,也需申报药品所使用的辅料,及辅料生产企业的生产规范证书(GMP)和检验报告(COA),提供分析数据。

但中国过去对辅料的监管很宽松。2006年出台的《药用辅料生产质量管理规范》中,没有实行强制认证。有的药企为节省成本,在药品审批环节,向监管部门申报质量较高的辅料厂商,进入生产环节时,就更换为廉价、质量次等的厂商。而在药品制成甚至上市前后,通常不会被要求再次检验。

国内不少仿制药企业使用与原研药不同的辅料进行生产,这是导致仿制药与原研药药效差异的原因之一。2014年9月,浙江一家药用辅料企业用工业明胶生产药用胶囊,进入制药企业,导致9000万粒铬超标毒胶囊流入市场。这只是一个显性案例。

中国仿制药的最大短板,出在制剂工艺上。

专利药的制剂工艺是保密的。仿制药厂要通过逆向工程,从处方组成和给药途径,一步步倒推人家的生产工艺,来打通仿制药的生产工艺。专利药在制剂工艺中隐藏着技术诀窍,仿制药厂很难摸清,达不到原研药的工艺,而这很有可能导致疗效上的差异。

以德国拜耳公司生产的阿司匹林肠溶片为例,拜耳拥有独到的制剂技术,它可以使药品在专利过期后依然规避挑战,因为国内仿制药无法在工艺上实现使药品只在肠道溶解。

绝大多数由于工艺和辅料导致药效不足的仿制药,在生产与流通环节是低效药或者无效药。虽然这种药不致产生危害,但药效不够,既耽误治疗时机,也有可能延长患者的痛苦、病程。

中国人何时吃上平价救命药

能够寻找仿制药,然后海外代购的重症患者,至少是走在希望之中,中国还有更多的重症患者在消费着大量无用的“神药”。

一份2010年的医保参保住院患者药品利用分析显示,占据前20位药品的费用占抗肿瘤用药总费用的八成以上,这些药大多是没有明确效果的“神药”。

当“药神”成为热议话题,公众暂时淡忘了围剿“神药”的舆论事件,鸿茅药酒、阿胶、莎普爱思、匹多莫德们可以暗自松一口气了。

实际上,当中国仿制药产业,一步步陷进低端仿制药产量过剩、市场同质化严重的漩涡之中时,具有中国特色的“神药”却在野蛮生长。

在已有的16.6万个国产药品批准文号中,尚有大量类似品种藏身,或者正在闷声发财,或者还未出名,等待运营高手的包装,成为新的“神药”。

生物制品和中成药是“神药”的重灾区。科普作家方舟子告诉《财经》记者,这些“神药”分别满足了消费者的两种心态:一种是对传统的迷信,另一种是对最新高科技的推崇。特别是中成药,功能主治本来就含糊,例如“补气”“补血”,怎么说都可以,容易包装成包治百病。

有医药界人士总结出“神药”的特征:主要或者仅在中国市场销售;缺乏证明其安全、有效的循证医学证据,或者存在虚假证据;适应症极其广泛,或者夸大治疗效果;通过大量投放广告或在医院开展营销,销售额达数亿乃至数十亿元。

当缺乏临床证据的“神药”都那么好卖,仿制药厂自然缺乏动力再去提升仿制药的质量。

中国社会科学院经济研究所副所长朱恒鹏注意到,公立医院买卖药品的普遍规律是:高价药只占其药品采购品规的20%左右,但占据其药品销售收入的70%—80%;普药,就是低价仿制药,占据品规的八成,销售收入仅仅占二三成。调研中发现的一个极端案例是,一个中等偏上发达水平县级市的人民医院竟然完全不采购普药,全部使用高价药。

为何强势的公立医院更喜欢高价药?朱恒鹏分析,说到底,患者能用什么药,并不是他们自己决定的,而是由具有信息优势的医生决定的,而医生能开哪些药,还要看医院进啥药。在国内的药品市场中,公立医疗机构掌握着75%以上的药品零售,不管是对患者还是对药企,都牢牢占据垄断地位。垄断地位就意味着垄断定价权,而我们的公立医疗机构又受到各种价格管制,所以就通过药品(耗材)的回扣和各种隐形返利(拖欠药款等)实现垄断利润,也就是所谓的“以药养医”。

在这种畸形模式的影响下,公立医院及其医生购销药品和耗材时,不仅考虑疗效,更考虑返利和回扣多少。于是,价格越高的药品和耗材返利越高,公立医院的购销量也就越大,而对低价药,公立医院始终兴趣缺缺。

为了降药价,政府一次次调整价格、开展新的药品招标采购,但收效甚微。过去20年的公立医院用药数据清晰地显示,每一次政府用行政命令试图降药价之后,公立医院都会在一个季度左右迅速调整用药结构:剔除降价药,替换为高价药。

在国内畸形市场的医药市场中,核心竞争手段是回扣和返利,而非药品的质量。在这样畸形的购销结构下,医药企业如何有积极性,去劳心费力花大钱搞研发提升药品质量?

意识到仿制药质量不佳,创新药匮乏,自2015年,原国家食药监总局打出一套“组合拳”,逻辑缜密,一步步把前面的“雷”扫掉,为新药研发和仿制药升级清出安全通道。

当年,先是发起药物临床试验数据自查核查。这场被业内称为“7·22惨案”的风暴,在国内临床数据的真实性上撕开一道大口子。还出台文件,刷新了“新药”的概念;紧接着,2016年启动上市许可人制度试点,鼓励研究机构和人员开展药物研发;在优化审评机制方面,发布新的优先审评审批的药品类别,鼓励和加快创新药以及有重大临床价值的药物研发。

这场大刀阔斧的药政革新,在中国药品行业风声雷动。仅原国家食药监总局发布“140号文”,除了提出仿制药审批标准、严惩注册申报造假行为、退回不符合条件的注册申请等十条措施,首次提出对于国内已上市原研药的仿制药,获准上市的条件是要完全实现质量、疗效与原研药一致,否则无法获批,被称为“最严药品评审令”。

2017年6月初,中国正式加入国际人用药品注册技术协调会(ICH)。该组织旨在协调不同国家间药品质量、安全性和有效性的技术规范,推动药品注册要求的一致性和科学性。

这对中国医药行业的意义,不亚于中国当初加入世贸组织的意义。加入ICH背后,正是中国药品审评审批质量标准逐步与国际接轨。

本轮改革的主要目标可概括为,创新药要新,仿制药要同。

后者的成败系于仿制药的一致性评价,这是本轮药审改革的重中之重,意在消除国产仿制药与原研药之间的药效鸿沟,以仿制药的安全性和有效性为基本要求,淘汰未能通过一致性评价的药品,全面调整仿制药产业结构。

改革不是一家能够撬动。朱恒鹏的建议是,如果要有所改变,就必须回到源头,打破公立医院的垄断地位。可行的策略是,通过增量改革将医药市场从公立医院手中释放出来,降低公立医院所占市场份额。

中国的平价救命药何时能够批量产生,攸关每个人、每个家庭的福祉。

 

(本文为《财经》与腾讯独家合作内容,谢绝转载)

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