制药行业乱象难止,谁来为药品质量负责?

《财经》记者 赵天宇|文    王小|编辑

2018年10月02日 18:30  

从严监管的核心,在于督促药企建立对自身质量负责的态度和意识。不过,违规成本不高、行业格局未改时,乱象难止,且保障药品生产质量的主体是谁,仍未清晰

提起国产药品质量,整日与药品打交道的医生们有着切身经历。

卓正医疗心血管内科医生郭潇,曾使用过一款国产抗凝药,在监测病人指标时,她发现该药品不同批次之间的效果差距很明显,能直接从化验中看出差异。

类似的情况,很多医生在职业生涯中都经历过,虽不能反映制药行业的全貌,但药品加工工艺的粗糙,对细节的忽视,由此可见一斑。

仅以近两个月的消息来看,2018年8月9日,福建省食品药品监督管理局公示了原料药生产监管交叉检查双随机抽查结果,15家企业共查出94条缺陷;8月13日,海南国瑞堂中药制药有限公司因严重违反《药品生产质量管理规范》(GMP)规定,海南省食药监局依法收回其药品GMP证书。

7月引发舆论焦点的长生生物疫苗事件中,国家药品监督管理局对长春长生生物科技有限责任公司开展飞行检查,发现冻干人用狂犬病疫苗生产存在记录造假等严重违规,其药品 GMP 证书被收回,并停产。

对药品生产各环节加以规范的是GMP制度,现行的2010版GMP,内容已非常细致,包括质量控制与质量保证、无菌药品灭菌方式及要求、药品批次划分原则等,一一明确列入。药企一旦出现问题,GMP证书将被收回,企业停产。

近两年,国家局飞检力度和频率都在加码,因此,GMP被查出缺陷、GMP证书被收回的消息频出。加之,长生生物疫苗事件后监管部门对药品安全红线的三令五申,从业者切实感到GMP已演变为动态监管。

监管从严的核心,在于督促药企建立对自身质量负责的态度和意识。不过,在违规成本不高、行业格局未改的当下,保障药品生产质量的主体是谁,仍不清晰。

从静态到动态

药企近年来感受到的明显变化是,GMP管理越来越严格,监管部门的检查力度加大而且愈加频繁。

时时牵动药企敏感神经的药品GMP,推行时间晚,在中国仅有30年历程。

《当前实施药品GMP制度的现状与发展》一文指出,截至1998年底,全国只有87家药品企业(车间)通过了GMP认证。自2001年实施法定强制性认证后,推行几年内就显现出效果。截至2004年6月30日,中国5071家制剂和原料药生产企业中,有3237家通过 GMP 认证,占企业总数的64%。

药企拿到的GMP认证有效期一般是五年,到期需要再认证。拿到认证实非易事。

山东达因海洋生物制药股份有限公司副总经理王龙江说,未通过GMP验证前做的产品,最终也要报废。至于时间耗费,已有的获批产品,从开始建厂房到最终批准,需要两三年,药品验证工作最起码也需要半年到一年。如果药企有新产品,则时间花费更长。

完成GMP合规建设,一个企业往往花费上千万元,需要一年或更长时间进行建设。尤其是2010年新版GMP,引入了美国和欧盟 GMP 的理念,更注重质量风险管理和药品生产全过程管理。

中国医药企业管理协会副会长王学恭对《财经》记者说,2010年之后,全行业有“贯标”的说法,意为贯彻新的标准。

新版GMP的改造,从2010年到2015年,制药行业的投入或在千亿级。特别是无菌制剂投入很大,有些企业重建车间并进行生产线改造,成本很高。

以往,药企拿到GMP认证,五年内基本相安无事。这是一个“重认证轻执行”阶段。

自2016年起,GMP认证由原食药监总局逐步下放至省级药监部门。一位不愿具名的业内人士对《财经》记者介绍,最初对药品GMP的管理是纵向的,即国家局直接管理各地方药监部门。2007年郑筱萸案后,纵向管理转变为各地的横向管理,地方药监局归当地政府管辖。业内也曾有担心,当地方药监部门与当地经济利益发生冲突的时候,地方企业保护等问题是否会出现。

监管信号由此发生变化,两个文件被视为转折点。

2015年9月1日起施行的《药品医疗器械飞行检查办法》,国家局负责组织实施全国范围内的药品医疗器械飞行检查;地方各级药监部门负责组织实施该行政区域的药品医疗器械飞行检查。

2016年3月1日起施行的《食品药品投诉举报管理办法》,鼓励向各级食品药品监督管理部门反映生产者、经营者等有关产品质量安全方面存在的涉嫌违法行为。

这让动态检查有的放矢。据媒体报道,长生生物疫苗造假事件,起因正是车间老员工实名举报。

如今的监管,包括药品上市前的现场检查、日常的动态检查,以及抽检、飞检等,静态的GMP认证尽管仍存在,但监管思路是要求药企每时每刻都符合GMP要求。而且对于药品质量的监管,逐渐严厉。

从“重认证、轻执行”过渡到动态监管,不可避免地会给监管机构带来人力数量的压力。

2018年6月底,新成立的国家药监局不得不新聘任145位国家药品GMP检查员。

违约成本低

监管已经从严,为何GMP不合规问题仍频现?

“药企的GMP违规行为一直以来就存在,由于近年来监管越发严格,实际上药企的违规操作在减少。”北京鼎臣医药管理咨询创始人史立臣对《财经》记者分析,因监管频次提高,所以各地频频公布GMP违规消息。

据原国家食药监总局发布的《2016年全国收回药品GMP证书情况统计表》数据显示,2016年全国共有162家药企、170张GMP证书被收回,2015年有140家药企、144张 GMP 证书被收回,数量有所提升。

不过,一位药企人士向《财经》记者直言,仅凭监管部门,违规行为是抓不过来的。

按照《药品管理法》,药企未按规定实施生产质量管理规范的,给予警告,责令限期改正;逾期不改正的,责令停产、停业整顿,处以5000元以上、2万元以下罚款;情节严重的,吊销《药品生产许可证》《药品经营许可证》。

王学恭分析,药企GMP违规的原因很多,例如管理水平限制,生产条件所限;也包括一些主观因素,比如企业对生产质量仍不够重视。

对GMP违规处理,一般是提出问题、责令整改、跟踪核实。例如,今年8月福建省对原料药的生产监管抽查中,15家企业被查出94条缺陷,处理方式是由市局督促企业限期整改,并跟踪整改落实情况。

较为严重的问题,监管部门会收回企业的药品GMP证书,整改后再发回。例如今年5月,山西省食药监局发回山西云鹏制药有限公司的GMP证书,此前收回,是因其违规,整改后经现场检查,企业已经合规。

违规成本低,难以促使企业GMP合规。长生生物疫苗事件中,百白破联合疫苗因效价不合规,按劣药论处,去年10月已被立案调查。

按《药品管理法》,劣药应没收违法所得,并处以货值一倍以上三倍以下的罚款,情节严重者停产并吊销生产许可,构成犯罪则依法追究刑事责任。此案中,长生生物被没收违法所得85.9万元,货值金额三倍罚款258.4万元,罚没款总计344.3万元。

与长生生物2017年营收15.53亿元、净利润约5亿元的规模相比,违规成本并不高。

再往前追溯,2011年四川蜀中制药有限公司因未按照GMP生产,受罚630万元,已算是近年罕见的高额处罚。《财经》记者查询工商信息,该公司已更名为四川依科制药有限公司,持有96个药品批准文号。

这带来一个问题,企业违规生产可以降低成本,但节省的成本和整体盈利,实则远高于罚款金额。

GMP缺陷按严重程度,分为严重缺陷、主要缺陷、一般缺陷,风险等级依次降低。

王龙江对《财经》记者说,检查人员会通过风险评估,来判定药企GMP的执行程度。通过判定,如果某企业虽然存在一般缺陷,但总体的质量管理都符合要求,那就会通过。

按照制药技术论坛“蒲公英”上的经验讨论,“严重缺陷一个也不能有,不然肯定毙掉;主要缺陷一般不得超过3条,否则还是毙掉;一般缺陷没有限制,但是数量不能过多。”

王龙江说,现在的检查无论国内国外,实际上很少有完全没问题的,少的一二十条,多的五六十条。GMP缺陷或许有主观的故意,不过有些也可能是药企不知情。在制药行业,很多从业者认为GMP缺陷是个很难避免的问题,总会有企业出现各种情况,可能是某些环节或人的问题,或者新系统、设备的问题等。

药企出现GMP缺陷的情况,并不只发生在中国的药企中。在各国的药品监管中,欧美的监管体系标准较高,更为严格。王学恭说,跨国公司也会出现被警告、要求停产的情况。

GMP管理是一个不断提升的过程,GMP违规的发生,并不能单一地代表中国制药水平。

有些制药企业有这样的误区,会更关注“放行质量”,不大重视生产过程,或为控制成本进行不合规操作,认为最终的产品质量不出问题,就可以去做。王龙江分析,GMP的要求有两方面,第一是过程要符合要求;第二检验必须合格,这两个都不能出问题。只关注“放行质量”类似的做法是不允许的。

在王学恭看来,从GMP管理的理念来讲,就算目前的药品检测指标合格,但由于生产过程不合规,违反整个质量管理的理念及基本要求,也可能存在一些潜在的负面影响,只是暂时还未看到而已。

药企违规案例中,在欧美国家,药企面临的质量信誉受损、市场怀疑情绪,往往令企业担忧;一旦发现违规药品会对使用者的健康造成伤害,赔偿金额高企。

例如,22名女性使用爽身粉而患上卵巢癌,强生公司今年7月被判赔偿46.9亿美元。这是强生公司迄今为止在滑石粉产品致癌诉讼案件中被判的最大一笔赔偿金,该公司仍面临着约9000起类似诉讼案。

这样的处罚并不少见,2009年,美国医药巨头辉瑞因营销夸大药品适用范围,被处罚23亿美元。

不过,突然抬升中国药企的违法成本,也未见合理。一位不愿具名的上市药企董秘对《财经》记者分析,有很多药企踩着监管的红线走,如果突然提高违法成本及处罚措施,很多企业的经营会出现问题,就业、民生等实际情况也要考虑。从长远看,制度改进需要循序渐进,也需要一定的容忍度,不能太激化。

谁应负责

GMP认证制度,其初衷在于调动企业的生产积极性,加速治理长期制约药业健康发展的低水平重复建设与生产的问题,调节行业结构,保证药品质量;同时,也是与国际接轨的需要,能为药企参与国际竞争提供保证。

虽然中国2010版GMP与欧盟标准已经很接近,一些药企在生产的合规建设中,除了通过国内GMP认证,还会申报海外的认证,如德国汉堡GMP官方审核、美国FDA审核、欧盟GMP认证,以及澳大利亚药物管理局(TGA)颁发的GMP证书等。

除了出口的考虑,若在仿制药企普遍盯住制药行业最基本红线的时候,企业提高质量标准能提升自身竞争力,成为标准制定者,不断提升准入门槛,后来者则只能扮演跟随者的角色。上述上市药企董秘分析,另一方面,药品生产是长期的过程,只追求短期利益则难以维持,“药企生产,比的是长跑过程中的耐力,而不是百米冲刺”。

从政策走向来看,2013 年,国务院在原国家食药监总局“三定”方案中规定,将药品生产行政许可与药品GMP认证两项行政许可逐步整合为一项行政许可。

2017 年 10 月,原国家食药监总局发布《药品管理法》修正案(草案征求意见稿),对第十条进行修订,取消药品 GMP 认证制度,力争年底前将修订草案报送国务院法制办。如今,这一修正案尚未公布新进展。

业内也在密切关注着GMP认证制度的走向。上述上市药企董秘对《财经》记者说,防范质量风险与安全事故,GMP认证是目前阶段比较有效的措施。随着实际情况变化,措施也在适应和调整,但提供安全可靠药品的目标并未变化。

上述征求意见稿中还提到,增加药品上市许可持有人的相关内容,取得药品批准文号的申请人为药品上市许可持有人。

药品上市许可持有人对药品临床前研究、临床试验、生产经营、不良反应报告等承担全部法律责任。

这与GMP认证取消的思路一脉相承,即在严格监管的同时,药企需为其生产环节、产品质量安全负责,由被动监管转为主动负责。

“蒲公英”制药技术论坛上,有人评论说,“下次就没有收回/撤销GMP/GSP证书了,直接就是限期整改、责令停业整顿、吊销药品生产/经营许可证了,几大负责人身上的担子更重了。”

对于GMP取消、药品上市持有人制度的推进,药监部门尚未给出明确答复。

近来,因长春长生问题疫苗案件,药品安全再被强调。8月16日晚,国家药品监督管理局紧急召开干部大会,提出加强风险隐患排查。同日晚,国家市场监管总局的党组会议上,再次强调了对药品安全、风险的严控。

中国药学会药事管理专业委员会主任委员张爱萍撰文提到,通过质量管理方式的改变,我国药品生产质量的保证由被动控制转为主动预防,风险管理贯穿药品生产全过程,持续改进成为企业升级、创新发展的动力和目标。

“得靠企业自觉。再怎么监管,也不可能24小时都看着你。”王龙江对《财经》记者说。

为提升药品生产环节的透明度,目前,国外已有药企在生产过程中使用信息化手段,将所有生产过程的数据上传到云,无法变更,这为国外的监管者提供了很大便利。

在中国,还没有强制要求,但也有企业应用,尚未形成整体规模。

有效的监管与企业的自觉缺一不可,但二者如何相互配合提升药品质量,仍然任重道远。

(本文首刊于2018年9月10日出版的《财经》杂志)

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