这届诺奖的获得者,为治疗癌症等疾病提出一个新策略

孙爱民/文    王小/编辑

2019年10月07日 20:15  

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三位科学家的研究在低氧信号通路的发现,开创了一个全新研究领域,具有重要的理论价值和巨大的应用潜力,为人类解决疑难杂症打开一扇门。

《财经》记者 孙爱民/文 王小/编辑

2019年10月7日北京时间下午17时33分,三位科学家分享了2019年度的诺贝尔生理学或医学奖。

这三位分别为美国医学家格雷格·西门扎(Gregg L.Semenza),英国医学家、分子生物学家彼得·拉特克利夫(Sir Peter J.Ratcliffe),美国癌症学家、哈佛医学院教授威廉·凯林(William G.Kaelin),让他们喜摘桂冠得研究是“细胞感受与适应不同氧环境的机制”。

这三位科学家获奖早有“先兆”。此前,他们已于2016年分享素有“小诺贝尔奖”之称的美国拉斯克基础医学奖(Albert Lasker Award for Basic Medical Research),还分享了2010年加拿大的盖尔德纳国际奖(Gairdner International Award)等,一路斩获颇丰。

三位科学家的研究在低氧信号通路的发现,开创了一个全新研究领域,具有重要的理论价值和巨大的应用潜力,给癌症等疾病的治疗提供了新思路。以肾癌为例,肾癌是低氧效应最明显的肿瘤。由于VHL突变在肾癌中发生比例最高(达70%左右,其他肿瘤比例较低甚至缺乏),最早开发的VEGF抑制剂——贝伐单抗的作用机制在于抑制血管形成以减降低癌细胞的营养供应,便应用了此次获奖的相关研究。

强大而又陌生的“氧”

此次获奖者之一,美国约翰霍普金斯大学遗传学家西门扎(Gregg L. Semenza)的背景是儿科学和医学遗传学,最初研究方向是地中海贫血症的发病原因。西门扎在研究过程中无意间接触到红细胞生成素(EPO),从而从根本上改变了研究方向。

氧在自然界已经存在上亿年,但真正被认知并开始研究才仅200多年历史。细胞在不同浓度的氧环境中,尤其是低氧环境中如何反应、如何对器官产生影响,这不仅是基础研究领域科学家们的在探索的未知领域,也关系到诸多疾病的治疗。

有趣的是,发现氧的存在的也是三位科学家。18世纪70年代,英国化学家普里斯特利(Joseph Priestley)、瑞典化学家舍勒(Carl Wilhelm Scheele)以及法国化学家拉瓦锡(Antoine Laurent Lavoisier)几乎同时发现氧的存在。不过,直到20世纪,氧在生命过程中的作用和机制才得到全面阐述,诸多研究清晰表明氧对生命至关重要。

氧的重要性意味着生命无法长期隔离氧气,但机体在特殊情况,如高原环境和短时期窒息等时,会面临氧供应不足的低氧或缺氧状况,如何适应这一状况,成为生物体必须解决的重大问题。

20世纪60年代,科学家发现低氧环境下,机体内红细胞数量会急剧增加,以增加对氧的携带和运输能力,从而达到缓解机体缺氧状况。进一步研究发现,这是源于低氧可增加促红细胞生成素(EPO)含量,EPO不仅成为第一个明确的低氧诱导分子,而且人重组EPO还被广泛应用于贫血等疾病的治疗。

EPO的发现和应用,同时也提出一个基本科学问题,那就是EPO在低氧环境下的调控机制。1977年人EPO蛋白被纯化成功,1985年人EPO基因也被成功克隆,这些进展为进一步机制研究奠定坚实基础。不久,西门扎开始尝试解决这一问题。

西门扎和同事将人的EPO基因转入小鼠体内,制备出的转基因小鼠可生成更多红细胞。这一结果说明人的EPO基因不仅可在小鼠体内表达,而且还可发挥正常的从红细胞生成功能。

1992年,西门扎和学生还鉴定出一段与低氧诱导相关的保守DNA序列,这一序列后被命名低氧应答元件。之后,西门扎从低氧处理后的细胞核提取物中,分离并纯化得到一种蛋白质,该蛋白质可与HRE特异结合。

西门扎的研究团队此后又鉴定出多种HIF-1调节的低氧诱导基因。HIF-1发现的意义在于说明低氧感知是一个非常重要的生物学过程,具有广泛的生物学意义,从而吸引更多研究人员加入对这个问题的研究之中。

另一位获奖者——美国分子生物学家凯林(William Kaelin)最初想法是成为一名临床医生,在约翰霍普金斯医院完成实习和培训后进入丹娜法伯癌症研究院(Dana-Farber Cancer Institute)从事临床肿瘤学研究。

其时恰逢第一个抑癌基因RB鉴定成功,该基因突变可导致视网膜母细胞瘤发生,这一进展掀起了抑癌基因的寻找热潮,原本对基础研究几无兴趣的凯林,也逐渐从冷漠变得热切,经过一段时间实验室系统培训后于1992年开始自己的抑癌基因研究计划,选择对象是VHL突变相关的肾癌。

1996年,凯林与同事制备成功VHL突变细胞系,然后将其与VHL基因正常细胞进行比较。他们意外发现,即使在常氧情况下,VHL突变细胞仍可大量表达低氧诱导基因,如VEGF等,当为其转入正常VHL基因后,这种现象消失了。

凯林进一步研究发现VHL突变细胞之所以在常氧环境下表达低氧诱导基因是由于原本应降解的HIF-1α却可以正常存在,这一结果说明VHL基因突变破坏了HIF-1α在常氧下的降解能力。

凯林的发现,很好解释了肾癌高度血管化的现象,然而一个新问题是,即VHL蛋白在常氧环境下降解HIF-1α的机制。

三位获奖者之一、来自英国牛津大学的分子生物学家拉特克利夫(Sir Peter John Ratcliffe)也开始关注EPO表达调控机制,他专业背景为肾脏生理,而科研原动力来自于肾脏器官对氧的敏感性。

拉特克利夫在上世纪90年代早期也发现了EPO中存在HRE,并对其调控作用进行了初步研究。拉特克利夫还发现肝癌细胞移植入小鼠体内成瘤后,在缺氧区出现大量低氧诱导基因如VEGF和GLUT1等,当破坏HIF-1则使低氧诱导基因表达不在升高,并且肿瘤组织生长减缓。

于是,拉特克利夫的这些结果一方面证明了低氧信号通路广泛的生物学作用,而且也与凯林肾癌的结果产生了密切联系。

疾病治疗新思路

在10月7日举行的发布会上,现场的记者对于低氧信号通路如何造福人类的疾病治疗提出了多个问题。

生命科学领域科普作家郭晓强博士对《财经》记者分析,“低氧信号通路阐明了机体在不利环境下的适应机制,包括低氧促进红细胞生成增多、耗氧量降低等代偿性效应以减少氧不足造成的机体损伤。”

2018年,作为石家庄职业技术学院副教授郭晓强在《科学》杂志发表一篇名为《氧感知和低氧信号:跨越半个世纪的发现历程》的论文,“提前”介绍了今年诺奖的获奖研究。

低氧信号通路,对一些组织氧化损伤和炎症具有保护作用,如冠状动脉疾病、外周动脉疾病、伤口愈合、器官移植排斥和结肠炎等。

然而,过度低氧信号也可导致机体损伤,包括遗传性红细胞增多症、慢性缺血性心肌病和阻塞性睡眠呼吸暂停等。特别是大多数固体肿瘤都存在低氧信号通路异常活化现象,并且与患者预后呈负相关。低氧信号通路通过增加营养物质如葡萄糖摄取、血管生成等策略最终促进了癌细胞的增殖和转移。

今年是诺贝尔生理学或医学奖第110次颁奖,截至目前,已经有219年位科学家获此奖项。

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