中国首款阿尔茨海默病原创新药,在美获批做三期临床试验

文/《财经》记者 赵天宇 编辑/王小  

2020年04月27日 20:13  

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“九期一”国际多中心Ⅲ期临床试验获批,意味着美国FDA对该试验医学伦理的认可,最终能否被其认定为一款有效药,还要看这次试验的最终结论,以确证“九期一”的安全性和有效性

中国原创的阿尔茨海默病新药“九期一”(甘露特钠胶囊)自2019年底正式上市后,近日又有新进展。据上海绿谷制药有限公司(下称“绿谷制药”)官网消息,美国食品和药品监督管理局(FDA)4月3日,批准其在美国开展国际多中心Ⅲ期临床试验的申请。

受新冠肺炎疫情影响,“九期一”国际多中心Ⅲ期临床试验将比原计划晚些启动。绿谷制药首席执行官任政杰称,“新冠肺炎疫情短期内对临床试验肯定有影响。但长期来看,不会有太大影响。”

根据FDA批准,该项临床试验计划,将在北美、欧盟、东欧、亚太等12个国家及中国香港和台湾地区的200个临床中心,超过2000名的轻、中度阿尔茨海默病患者中开展为期12个月的双盲试验和随后六个月的开放试验。

FDA批准的临床研究,将跳过Ⅰ期、Ⅱ期,直接进入国际Ⅲ期临床试验,预计2024年完成,2025年提交新药申请。由此也可见,全球对治愈阿尔茨海默病的有效药物的渴望。

阿尔茨海默病是中枢神经系统退行性疾病,全球有超过5000万患者,中国患者占比超过1000万。然而,即便是对病情有改善的药物也寥寥无几,已经有17年没有治疗阿尔茨海默病的新药上市。

因而,当2019年11月2日,中国国家药监局公布,有条件批准 “九期一”上市注册申请后,消息迅速刷屏。

不过,从甫一公布上市,“九期一”就充满了争议。

质疑之处,包括该药的Ⅲ期临床试验数据“显得”略为不合常理,采用的ADAS-cog量表疗效判定方法恐受主观干预,生物标志物不明确等。

“九期一”国内Ⅲ期临床主要牵头研究者肖世富曾对《财经》记者解释称,这个药物目前是有条件获批,还需要进行上市后的临床疗效和安全性观察。根据“九期一”目前的研究结果来看,临床治疗效果是肯定的,但也“不能夸大其疗效,还不能说是神药”。

主要疗效指标的争议

“九期一”受到的最强烈质疑是:该药研究方法能否证实药物的疗效。

这款药是以海洋褐藻提取物为原料,制备获得的低分子酸性寡糖化合物。由中科院上海药物研究所研究员耿美玉领衔,与中国海洋大学、上海药物研究所、绿谷制药接力组队研发的。

在全国34家三甲医院开展的“九期一”临床试验中,共有1199例受试者参加,共完成818例受试者的服药观察。患者随机入组,每日两次450 毫克口服药物或安慰剂,为期36周。受试者均为轻度至中度阿尔茨海默病。结果显示,主要疗效指标认知功能改善显著。认知功能量表(ADAS-Cog)评分改善了2.54分(p< 0.0001)。

研究指标单一,正是有争议的一点。有质疑者称,生物标志物不明确。FDA在对早期阿尔茨海默病药物研发指南中提出,对各种生物标志物的评估,可能为具有确定的临床意义的药物提供支持证据。

不过,也有新药研发人员直言,阿尔茨海默病药物研发中,生物标志物其实从来就不是强制要求。

FDA的指南指出,目前人们对阿尔茨海默病中生物标志物的作用了解得还不够充分,无法提供对病程的持续影响的证据。FDA鼓励申报者,以预先指定的方式独立地分析这些生物标志物的结果,但也提到,在将来的新药市场推广应用中,将根据科学证据来解释这些发现。

另一个现实问题就是,测量生物标志物需要抽取脑脊液,这需要做腰穿来抽取。肖世富说,中国的老年人特别害怕做腰椎穿刺,非常排斥,轻中度的病人尤其如此。临床上同意抽取脑脊液的病人,要么是病情很严重,家属抱着最后的希望;要么是发病年龄较轻,还是家庭的主要劳动力,身体较健壮,才愿意做脑脊液检查。

检测脑脊液,也会导致临床研究成本继续上升。从耿美玉“九期一”研发团队通过药物筛选发现有效物质起,一位绿谷制药相关负责人告诉《财经》记者,这项研究已历时22年,耗费30亿元。

另一争议点是,该药物在24—36周的有效性增长,以及安慰剂组在此期间大幅下滑,这样的数据走向被认为略有怪异。“谨慎为好。”首都医科大学校长饶毅曾在社交平台上如此评价。

饱受争议的,还有这款药物的早期科研结论。

这项研究持续了22年,课题带头人耿美玉等至今仅发表过一篇“九期一”有关的论文。这篇论文在2019年9月的《细胞研究(英文版)》(Cell Research)上发表,该期刊由自然出版集团(Nature Publishing Group)与中国科学院上海生命科学研究院合作出版。

是否应走“绿色通道”?

“九期一”在中国获批上市,走的是优先审评审批程序,国家药监局给予其“有条件批准上市”,这也引来质疑者。

国家药监局发布的消息称:“九期一”是中国自主研发并拥有自主知识产权的创新药,获得国家重大新药创制科技重大专项支持。阿尔茨海默病发病机制十分复杂,病程时间长,治愈难度大,该药的上市将为患者提供新的用药选择,国家药监局同意其“有条件批准上市”。

“有条件审批是因为在新药申报资料中,关于大鼠长期致癌性试验正式报告还没有提交,但是试验已经完成,统计结果也已经全部完成,表明这个药物与致癌性没有任何相关性。”耿美玉说。

常规来讲,一个药物所有资料全部正式报告完成之后,才可以提交并发新药证书。据耿美玉说,国家药监局考虑到阿尔茨海默病患者需求量非常大,特别是基于现在已经完成的大鼠致癌试验结果,所以允许该药物先上市,同时3个月之内把资料补交上去。

同时,国家药监局要求申请人在这款新药上市后,继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究,完善分析方法,按时提交有关试验数据。

耿美玉说,接下来会按照国家药监局的要求,做新药上市之后再评价,以及真实世界的研究。

“九期一”不是中国第一个以这样的方式获得市场准入的药品,不过,可谓是这一规则引发争议最大的一个。

九价HPV疫苗也曾获得“有条件批准”的市场准入证书,此外,首个国产PD-1单抗,用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤的“特瑞普利单抗注射液”,同样是有条件批准上市。

一般来说,新药的安全性和有效性需要通过临床试验进行验证,绝大多数的新药上市申请批准必须基于III期确证性临床研究的临床终点结果。

临床研究促进公益基金秘书长李树婷告诉《财经》记者,如果上市后的Ⅲ期试验结果不符合要求,是可以被撤销的;如果Ⅲ期试验结果满意,那时候的批准叫做完全批准。

对于一些治疗严重危及生命或缺乏治疗手段疾病的药物,为了加快新药上市速度,药监机构会基于II期关键临床研究中的替代指标暂时批准药品上市以满足临床的需求,但这种批准是有条件的,即需要企业在药品上市后继续完成确证性临床研究证实药品获益后,申请获得完全批准。

“有条件批准”并非中国首创,很大部分借鉴了FDA在1992年设立的“加速审批(Accelerated Approval)”,即针对严重的危及生命的疾病,同意基于合理的替代终点或中间终点来加速药物的批准。

阿尔茨海默病这一类药物的审评审批,是否真的需要进入“快车道”,业内意见不一。

科普作家、生物化学博士方舟子曾撰文称,阿尔茨海默病发展缓慢,一种试图治疗它的药物是否对其有效,需要长期服用、观察才能确定。国际上做阿尔茨海默病新药Ⅲ期临床试验通常要让试验对象服药长达四、五年,而“九期一”的Ⅲ 期临床试验只做了36周就认定有效,认为其使用的判定认知功能改善的方法恐有主观之嫌。

这一说法遭到肖世富的反驳。他告诉《财经》记者,这一药物在Ⅱ期临床试验时,三个月已看到疗效,从疗效的走势看,在六个月的时候疗效还在上升,似乎疗效还未充分发挥出来;到了Ⅲ期临床试验,他们设计了一个全球首个长达九个月的纯安慰剂对照研究。根据国内外治疗阿尔茨海默病对症治疗的临床试验指导原则,一般II期研究观察三个月即满足要求,III期研究观察六个月即可。

目前国际上已上市或在研的阿尔茨海默病药物,有一年、一年半或更久的临床试验。比如罗氏的Gantenerumab,是一种β淀粉样蛋白单抗药物,也是针对轻度至中度阿尔茨海默病患者,招募750名受试者,主要疗效评估将在104周双盲期结束时进行。

由于阿尔茨海默病呈现不可逆性病程,部分入组患者若长期服用安慰剂,有悖伦理。张振馨分析,安慰剂组服用的“药物”没有相关药理作用,三期临床实验36周的设计已经是在伦理允许的情况下,最大限度地了解药物效用的方案。

全球缺药

人类发现阿尔茨海默病已有一个世纪,进展总是不如人意。这也是此次中国新药消息引发广泛关注的原因——从2003年开始,全球再无阿尔茨海默病新药上市。人们已经习惯了等待。

根据《2018年世界阿尔茨海默病报告》统计,整个社会痴呆相关成本达1万亿美元。其中包括药品、护工、医疗服务等直接支出,以及家人照护时损失的经济机会等,且给家人带来的痛苦难以言喻。

全球各大制药公司在过去的20多年里,相继投入数千亿美元研发新药,320余个进入临床研究的药物已宣告失败。礼来、辉瑞、强生、罗氏、葛兰素史克、默沙东等全球顶尖药企,在阿尔茨海默病新药研发中纷纷受挫。

2018年初,制药巨头辉瑞公司宣布,将停止研发阿尔茨海默病治疗药物,据公开报道,原因是该公司认为这种行为徒劳,且成本昂贵。2017年,美国默克也宣布停止开发一款治疗轻度到中度阿尔茨海默病的临床试验。还有药企Axovant Sciences,该公司治疗轻度至中度阿尔茨海默病的实验性药物intepirdine,III期临床研究未能达到主要疗效终点。

2019年3月,美国生物技术公司百健(Biogen)和日本制药公司卫材(Eisai)宣布,将停止两项阿尔茨海默病的3期临床试验;事情在10月突然迎来转机,双方联合宣布,在与FDA和外部专家讨论之后,将计划在2020年初向FDA递交阿尔茨海默病在研药aducanumab的生物制剂许可上市申请(BLA),并将继续与欧洲、日本等地区的监管机构进行协商。

全球用于阿尔茨海默病治疗的药物,一直只有五款。直到2019年12月29日在中国上市,才添新员。目前患者可凭医生处方,在中国部分医院和专业药房购买“九期一”。

向FDA申请做国际多中心临床试验,是为进一步深入验证“九期一”的临床价值。

FDA对药物临床试验申请的审核,除了试验药物的原料药及制剂的生产和质量研究、非临床安全性和有效性研究、已完成及正在开展的所有临床研究等资料外,重点关注的是试验药物的安全性和有效性,平衡患者可能的获益和风险,决定是否批准开展临床研究。

“九期一”国际多中心Ⅲ期临床试验计划,将由美国克利夫兰医学中心教授杰弗里·库明斯(Jeffrey Cummings)主导临床试验方案设计,并担任科学决策委员会(SIC)主席。他表示,“12+6”个月的试验设计获得批准,意味着FDA对该试验医学伦理的认可,“当然,这一切是基于‘九期一’的安全性和有效性”。