中国还没有生产出新冠mRNA疫苗,资本却已在撤退

作者 | 《财经》记者 赵天宇  编辑|王小  

2022年06月10日 18:33  

本文3741字,约5分钟

癌症信使RNA疫苗顺利的话,上市还需要3年-7年

在全球第一个信使核糖核酸(mRNA)新冠疫苗投入使用一年半后,2022年5月,整个领域没有出现预想中的柳暗花明。相反,内卷的故事又要发生。

“我们经常看到大量企业扎堆同一类靶点或药物的开发,拥挤不堪,但真正原创的新药却不多见——mRNA药物领域也出现了这种苗头。”北京立康生命科技有限公司CEO陈立对《财经·大健康》说。

将新冠肺炎疫情当做一把尺子,可以衡量周遭情况的变化。2020年是个分水岭,之前mRNA药物埋在实验室中,之后新冠mRNA疫苗获批,上亿人接种,大量的资金和人力朝此聚集。

一位从业者简直要被雨后春笋一般的新兴同业公司搞糊涂了。经常有人向他询问其他公司的情况,他一个也不予评价,因为太多,记不清。

疫情三年后,一些mRNA公司在一级市场的估值,比2021年同期低了,甚至出现很多企业融完上一轮,新一轮总是谈不拢。

被催熟的“果实”?

陈立是将“疫情”作为衡量尺度的人之一。2017年他进入mRNA药物研发时,得从一家跨国公司采购原料试剂盒,再运到国内,跟很多投资者、朋友讲自己的计划,反应是一片茫然。当时只有少数盯着海外的投资者明白 mRNA的意义。

转折在2020年,陈立忽然买不到原料了,因为这家公司订单直接爆掉。因中国市场需求量大,这个供应链上的公司开始在国内储备存货。借着东风,2021年初,陈立顺利完成了A轮融资。

医药魔方数据显示,2021年,全球有18家mRNA企业获得超20亿美元融资。

艾博生物最为突出,C轮获7亿美元融资,成为2021年全球单轮融资额最高的生物技术公司。这还不是全部。整个2021年,这家公司共计完成三轮融资,总融资额突破10亿美元。它的新冠mRNA疫苗处于III期临床试验阶段。

一位投资人坦言,放到现在,这个估值水平在一级市场,几乎完全不可能融到。

那是突破性的一年,由辉瑞公司和拜恩泰科公司(BioNTech)、莫德纳公司(Moderna)分别研发的两款mRNA新冠疫苗获紧急使用授权。新冠病毒表面的刺突蛋白是疫苗的理想靶点,疫苗将编码抗原的mRNA分子送入人体细胞,在细胞内翻译后产生相应的抗原蛋白,继而触发免疫机制。

2021年,上述两款新冠疫苗的全球销售收入高达587亿美元,并且均远超其他新冠疫苗的销售额。

早在1961年mRNA已被发现,由于稳定性较低,当时未受到多少关注,60年后一夜翻红。这种经历实在太特殊了。

一位高校研究者直言,“百年一遇的新冠肺炎疫情,把mRNA疫苗推到了极高的高度。”

2020年1月11日在武汉的研究人员发现新冠病毒序列,3月16日就有新冠mRNA疫苗完成首例受试者接种,12月11日,全球首款新冠mRNA疫苗在美国获批紧急使用。

这也是投资界兴奋的原因。上述投资人坦言,如果不是疫情,按照以往mRNA肿瘤疗法的进度,需要数年才能验证这个技术能不能成药。新冠疫苗一出,迅速地验证好了,于是打开一个新领域。

这也引发了怀疑和反思。上述高校研究者分析,mRNA还没达到与之相称那么强的技术积累。

产业和资本坦然接受这个说法。“确实,这个行业就是过去两三年一下子被催熟的。”海昶生物总裁、创始人赵孝斌说。

下一个产品在哪里

一项新技术的最大价值,在于有能力解决经典的老问题。

投资人关心mRNA领域的原因普遍在于,新的东西会有更多可能性,mRNA具有可拓展性,想象空间大。

mRNA药物设计灵活,功能验证较快,工艺相对简单,而且适用范围广。因为mRNA技术的起点在最初始——基因序列。

“理论上,几乎所有蛋白质类的药物都有可能用mRNA药物来替代。”陈立对《财经·大健康》说。并且,一旦知道了基因序列,核酸药物就比蛋白类药物、小分子药物的设计更灵活。

拿到这件趁手的工具,在研究者们的设想中,mRNA药物可以快速根据患者个性化信息,设计精准的肿瘤治疗药物。

赵孝斌说,诸如肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、脑胶质瘤,现有化疗方法多数以毒攻毒,用药多后会出现耐药性,治疗效果非常有限。通过基因测序,找到患者的突变基因序列,使用mRNA技术针对性地设计出药物,激活免疫能力,由内而外攻击体内的恶性肿瘤细胞。

尽管生物学界视其为肿瘤治疗,甚至生物医疗的一大突破,寄予厚望。然而,目前全球还没有任何一款mRNA肿瘤药物上市。进度最快的是德国拜恩泰科公司,有癌症疫苗处于II期临床试验。

“癌症疫苗顺利的话,上市需要3年-7年。”陈立说。

实验室里的技术,距离让人用得上的商品还相差十万八千里,这之间还需要企业有效控制成本、完成商业化开发,某种程度上这些比技术本身更难。

赵孝斌坦言,从疫情开始到现在,mRNA技术实质上并没有出现巨大的新突破,基本都是些老技术。

许多企业的mRNA潜在药物相似、治疗领域一致、进度相差不远。然而,总得有新故事的卖点——宣称自己有能力建立mRNA平台,成为一些企业的标配,投资人也乐见其成。

建立一个mRNA技术平台,到这类药物上市,中间还是隔着一个海洋。在这个产品链上,哪怕非常小的一部分,也未必有相对成熟配套的技术体系支撑,如递送系统。

裸露的mRNA,不容易穿过细胞膜并有效地渗入细胞质,因此,如何将其递送至细胞质中,并及时指导蛋白质生产将成为核心。目前mRNA递送主要面临三个难点,即胞外屏障、内体逃逸、胞内免疫,一个好的递送系统需要一一解决。

制药工业流程一环扣一环:首先,要确定这款药解决什么疾病,针对哪个群体,跟竞品相比的优势;然后,生物信息学登场,完成基因测序;再往下走,到了mRNA设计的阶段,如何编码,怎么去加酶,使用哪些头尾及连接片段,如何有效地递送,如何安全地递送到细胞内,如何高效地释放,这些需要mRNA研究平台去实现。

有了成功的实验室样品后,要解决合规生产,保证每批药物是稳定、可重复的,并设计好临床前动物实验,才能进入临床试验。

据咨询公司沙利文统计,截至2022年5月,全球mRNA药物进入临床管线的共有 56 个,约40%还处于临床I期阶段。多数是疫苗,约占84%,治疗性药物约占16%。

“对做药来说,一个能从头做到尾实现商业闭环,综合性的转化平台才是真正有意义的。”赵孝斌说。

整个mRNA领域,能从头做到尾的,仍是少数派。

避免被“捧杀”的结局

2022年产业界发现,mRNA企业的估值,已经下滑。

新冠疫苗在中国有7款获批使用,无一款mRNA疫苗,诸多企业因此当做机会,连番投入。

《财经·大健康》不完全统计,目前至少有十多家企业在研mRNA新冠疫苗。进度最快的是沃森生物、艾博生物、军科院合作的疫苗,处于III期临床试验;复星医药与BioNTech合作的疫苗处于临床II期;斯微生物和珠海丽凡达处于临床I期。

一位从业者觉得,有时投资机构的早期投资像买门票,以此标榜一只基金进入了新兴的生物行业赛道。

类似的做法对于mRNA乃至整个核酸药物行业,终究是不利的,因为谁也不知道“击鼓传花”,最终谁会成为接盘侠。

截至5月26日,全国已完成新冠疫苗全程接种的人数是12.56亿人,占全国总人口的近九成。完成加强免疫接种的人数,也有7.75亿人。

鉴于多数人已经接种过新冠疫苗,加强针的接种人数也过半,mRNA疫苗即便获批,市场空间可能也不大。

有投资人保持着乐观的预期,新冠疫苗仍是最经济的方式,各国依然需要更多的疫苗,包括mRNA疫苗。

一个共识是,基于mRNA的下一个能够获批的产品,不可能再像新冠疫苗这么快了。

“如果以人的生命周期来相比,mRNA领域其实处在青春期。”赵孝斌认为,到下一款mRNA药物上市,培育期还需要五年左右。

经历过起伏,这个行业一直在极力避免被“捧杀”的结局。

2005年-2010年,RNA曾短暂成为热门,当时发现siRNA可以抑制mRNA表达,化学修饰可降低mRNA免疫原性,大量的资源随之进入;2010年-2015年,整个行业非常萧条,有的大型跨国药企直接把整个部门砍掉。即便是今日备受追捧的莫德纳公司,当时日子都非常难过。

进入2022年,业内的判断分成两极。

不乏券商分析师认为,随着技术积累、资本助力,mRNA技术将进入黄金十年。

但有研究者判断,mRNA的低谷马上就会来,要经历这样一轮历练之后,未来会成熟。

上述研究者认为,mRNA技术积累还不够扎实。国内几十家mRNA公司“接下来三五年里,一定会倒掉一批”。

5月31日,医学预印本平台medRxiv公布了国产新冠mRNA疫苗的加强针数据,显示,打过两针灭活疫苗的成年人,第三针接种国产mRNA疫苗,体内中和抗体水平高于第三针打灭活疫苗的人。这一数据来自艾博生物和沃森生物,完整的III期临床试验结果仍未公布。

实验室里的一切探讨,最终都要在市场上验证。“我由衷地希望,这次的故事会有些不一样。”陈立说。

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