人们可能并不清楚，现在有数十亿人至少接种了一剂新冠肺炎疫苗，但对全球人口来说，这一比例并不足以提供保护。我是说，这确实不容乐观。实际上，科学家能够成功研制出多种新冠肺炎疫苗，这在疾病史上史无前例。并且，他们在大约一年的时间内就做到了，这是一个奇迹。
一种药物或候选疫苗需要历经层层检测筛选，才能被批准用于人类。从历史上看，候选疫苗的平均成功率为6%。这意味着，如果你从100个候选疫苗开始，其中只有6个能够获得监管机构的全面批准，其他的会因各种原因落选。它们可能无法起到足够的免疫效果，或者临床试验无法得出需要的决定性结果，或者它们可能出现非预期的副作用。当然，6%这个数字只是一个平均值。使用已验证可靠的方法研制出药物或疫苗的概率会高出几个百分点，而尝试新的方法时，这一数值会更低一些。
首先你必须证明基本方法是可行的，其次需要证明你用这种方法研发的特定疫苗是有效的，再次你必须进行大规模试验，这可能涉及数十万人，最后仍需在数百万人身上密切观察其副作用。可谓荆棘满途，阻碍重重。然而，新冠肺炎疫苗的成功研制和获批仍堪称奇迹，这一过程能如此迅速，绝对碾压历史上任何疫苗的研发和获批速度。
疫苗行业的挑战
无论如何，当疫情暴发并有可能演变成大流行时，用数年时间研发疫苗可能会导致一场灾难。这对预防大流行的意义是显而易见的：我们需要提高疫苗成功的概率；我们需要在不牺牲安全性和有效性的前提下，缩短疫苗从实验室到应用于人体的时间；我们还需要在短时间内大量生产，以实现在病原体被发现6个月后，就让全世界的每个人都有机会接种。这是一个宏伟的目标，某些人可能会觉得这个目标过于疯狂，但我相信这有可能实现。
从疫苗走出实验室到进入受种者体内需要四个步骤：生产开发、获得批准、大批量生产和运送交付，我们将在这一过程中寻找契机实现加速。我们将着眼于为什么疫苗的研制和检测通常如此困难，为什么需要耗费如此长的时间。
遗憾的是，正如我们在新冠肺炎大流行中看到的那样，生产疫苗并获得批准只是一个方面，如何避免形成一个疫苗获取存在差异的世界完全是另一个挑战。我们需要制造并分配足够的剂量，以使其迅速到达每个需要疫苗的人手中，其中包括低收入国家的重症高危人群。
图/Unsplash
我在20世纪90年代末开始了解疫苗领域，当时我正在学习全球卫生知识。我发现很多贫穷国家的孩子可能会被一些疾病夺去生命，而这类疾病已不再导致身处发达国家的孩子丧命。我通过学习免疫接种的经济学知识，了解到这一现象中的主要原因是：一个群体接种了某些疫苗，而另一个群体没有接种。这是一个典型的“市场失灵”的案例：数十亿人需要现代医学的伟大发明，但因为他们没有钱，无法通过表达自己需求的方式影响市场，所以他们没有接种疫苗。
盖茨基金会在这一领域的第一个主要项目是帮助创建和组织疫苗联盟，这是一个筹集资金以帮助贫穷国家购买疫苗的组织。疫苗联盟在原本没有市场的地方创造了一个市场：自2000年以来，该组织为8.88亿名儿童接种了疫苗，避免了约1500万儿童死亡。可以肯定地说，疫苗联盟是我最引以为傲的基金会贡献之一。随着我们对疫苗的了解越发全面，我对科学和经济的认识也随之深入。贫穷国家面临的不仅是无法负担现有的疫苗，针对主要影响其健康的疾病，他们也没有市场力量来要求提供新疫苗。因此，盖茨基金会开始聘请制造疫苗（和药物）的专家。我不得不更多地学习化学、生物学和免疫学知识，我利用大量的时间与来自世界各地的科学家和研究人员探讨，还参观了很多疫苗生产基地。
简而言之，我花了很多时间学习疫苗行业的财务和运营，可以肯定地说，这相当复杂。部分原因是，我们已经确信，作为一个社会，在涉及疫苗问题时，我们很难容忍其风险。这种谨慎的做法持之有故：终究，我们是要给健康的人接种疫苗，如果给他们接种有不良反应或副作用的疫苗就会适得其反。因此，疫苗要经历一个漫长而严格的检测和监测流程，该行业受到高度监管。后续我会简要解释疫苗与药物审批流程的不同之处，在此我仅举一例，以说明它是多么严格：若要建造一个疫苗生产基地，基地的建筑几乎需要满足各个方面的标准，包括气温、气体流量，甚至墙角的弧度。
这一行业如此富有挑战的另一个原因是产品的性质。疫苗是由大分子组成的，其质量是阿司匹林分子的100万倍。许多疫苗在活细胞中生产，例如有些流感疫苗就是在鸡蛋中培育出来的，由于活细胞本身变化多端、难以预测，你不一定每次都能得到完全相同的结果。然而，每次获得几乎完全相同的结果对于生产安全有效的疫苗至关重要。这需要高度专业化的设备，需要训练有素的技术人员来操作它，每次生产一批新产品时，都会有6个或更多的变量能够以微妙但重要的方式改变最终的产品。一旦找到一种生产疫苗的方法，并且研制出了一种对人类安全的疫苗，就必须在每次生产时重复使用这种方法——这是监管机构能确认你得到的结果与之前相同的唯一方法。
相比之下，检查疫苗生产需要监管机构观察你是如何生产的，并且在后续的长期生产过程中确保没有任何东西改变。事实上，为了保证生产疫苗的一致性，生产商必须设计数十个复杂的实验，这将大大增加疫苗的最终成本。可惜的是，由于此类问题，一些很有希望的新冠肺炎疫苗遭遇严重阻碍，但这确实不是一个可以抄近路的方面。
不能仅仅依靠市场
研制一种疫苗耗资巨大。据估计，将一种疫苗成熟生产并获得批准所需的总成本为2亿—5亿美元。如果你把流程中所有失败的成本也考虑在内，总成本会更高。一项关于药物（并非疫苗）的研究认为其总成本为26亿美元，这项研究被广泛引用但也存在争议。正如我之前提到的，药物的制造通常比疫苗简单得多。在疫情暴发期间，疫苗厂商还必须迎合公众的高度预期。人们希望一种安全有效的新疫苗面世，同时，希望它迅速上市且价格低廉。我不是在为制药公司在产品定价方面做出的每个决定辩护，我也不是在要求任何人对这一行业表示同情。但是，如果我们要利用他们在研发、检测和制造药物和疫苗方面的专业知识，那么我们就需要了解他们面临的挑战、他们在决定研发哪种产品时所经历的流程，以及推动这些决定的多种诱因。
你可能已经注意到，我一直在用“商业”“产业”“市场”这样的词，暗示疫苗领域很多方面的工作是由私营企业完成的。我是有意这样叙述的。尽管在资助基础研究并重点、广泛部署疫苗研发的工作中，非营利组织、学术机构和政府扮演着重要角色，但私营企业通常负责疫苗研制的最后阶段，并负责疫苗的大规模生产。为了防止未来疾病暴发蔓延至全球，在这方面的努力具有重要意义。请注意，我们的目标是不再经历疫情大流行。于是，在我们能够控制疾病之前，为了防止疾病全球蔓延，我们肯定需要具备为地球上的每个人生产足够的疫苗的能力。
但是，我们更希望从源头阻止疾病发展成大流行。因此，需要疫苗来应对区域性疫情，在这种情况下，潜在的患者人数仅可能达到数十万人，而不是数百万或数十亿人。这将极大地影响制药公司的积极性。假设你经营着一家制药公司并希望盈利，为什么要投入全部精力和资金来开发一种只有一小群潜在购买者的疫苗？特别是，如果你必须把价格定得很低，永远不可能赚钱。仅仅依靠市场的力量，无法达到目的。
全球需要一个计划，让疫苗厂商提前做好准备，并为新疫苗的研制提供资金。这个计划应该包括疫苗试验和获批的预备资金，就像美国政府在新冠肺炎大流行期间所做的那样，拿出200亿美元帮助推进多种候选疫苗通过审批流程。该计划还应为疫苗和其他工具的研究和开发提供大量资金，其中一些资金应拨给流行病防范创新联盟，从而向学术中心和私营企业提供赠款，以促使它们开发疫苗和疫苗技术。截至2021年夏，流行病防范创新联盟已为应对新冠肺炎筹集了18亿美元。
但是，捐助者对资助防范未来大流行的工作不太感兴趣。这是可以理解的，当一种疾病在全球造成数百万人死亡时，人们无暇想象某个可能在未来肆虐的疾病。事实上，这笔资金只是我们需要的数十亿美元预算的一部分，它可以拯救数百万人的生命，并防止未来数万亿美元的经济损失。流行病防范创新联盟可以在研制通用疫苗的领域做出贡献，即对整个病毒家族都有效的疫苗。新冠肺炎疫苗可以教会人体免疫系统识别并攻击新冠病毒表面刺突蛋白的一部分，但是研究人员正在寻找靶向所有冠状病毒某一位点的疫苗，包括新冠肺炎和其他冠状病毒，甚至有可能靶向未来进化的病毒。一旦有了一种通用的冠状病毒疫苗，受种者的身体将准备好对抗甚至还未出现的病毒。冠状病毒和流感病毒应该是通用疫苗的目标，在过去20年中，它们是严重疫情暴发的导火线。
压注“不切实际”的想法
最后，全球疫苗计划应该创立一种疫苗分配方法，使它们为公共卫生提供最大的利益，而不是简单地给出价最高的投标人。在新冠肺炎大流行期间，新冠肺炎疫苗实施计划旨在解决这一问题，但由于大部分不可控的原因，它远远没有达到其目标。该计划的目标是将开发疫苗的固有风险集中起来，让发达国家补贴低收入国家。但是，发达国家大多退出了这一协议，而是自己与疫苗公司谈判，这将新冠肺炎疫苗实施计划置于不利位置，严重削弱了其与疫苗公司谈判的筹码。
此外，新冠肺炎疫苗实施计划所依托的两种疫苗的获批时间比预期的要长，并且在一段时间内，新冠肺炎疫苗实施计划不被允许向其他国家出口在印度制造的低成本疫苗。尽管存在这些挑战，新冠肺炎疫苗实施计划一直是世界上最贫穷国家的最大疫苗供应商。然而世界下次需要做得更好。
当然，资助新疫苗的科研工作只是复杂局面的一部分。实际上，这些疫苗必须被研制出来，甚至比新冠肺炎疫苗还要快，到目前为止，最有希望的技术是RNA疫苗。对大多数人来说，这一技术似乎是凭空出现的，但事实上，这是研究人员和产品开发人员数十年抽丝剥茧的成果。毫不夸张地说，mRNA疫苗对新冠肺炎防控的影响巨大。在许多地方，mRNA疫苗几乎成为新冠肺炎疫苗的主力。截至2021年年底，欧盟超过83%的受种者接种了辉瑞或莫德纳公司生产的疫苗（这两家公司都生产RNA疫苗），在美国这一比例为96%，在日本这一比例为100%。
对我来说，mRNA疫苗的故事意味着：如果科学有意义，就甘愿把赌注压在听起来不切实际的想法上，因为它们可能正是你需要的突破性发现。我们花了数年时间才对RNA有了足够的了解，进而可以利用其开发疫苗。我们很幸运，新冠肺炎没有在五年前出现。mRNA研究人员现在的目标是让这项技术变得更成熟、更具普适性，例如研究艾滋病病毒疫苗以及创造治疗疾病的新方法。我们有可能制造出一种单一的RNA疫苗来对抗多种病原体，而不仅仅是现在的仅新冠病毒一种。除此之外，如果我们能够为生产mRNA疫苗找到更多的原材料来源，其价格将会下降。未来，当疾病暴发时，第一个病例距离第一个候选疫苗上市的时间，将不再以年或月为衡量单位，而是以周为单位。RNA疫苗很有可能成为实现这一目标的技术。
我们从中汲取的经验是：需要对大量已知病毒和其他病原体进行长期的基础研究，以便在下一次暴发前尽可能多地夯实基础。此外，我们还应该加强对广谱性疗法的研究。但是，在疫情暴发期间，我们创制出一种新疫苗的速度再快，如果审批流程要耗费数年，它也徒劳无功。所以，让我们详细分析一下审批流程的运作方式，以及我们如何在不牺牲安全性或有效性的情况下加快审批速度。
新冠肺炎疫苗获得批准如此之快的另一个原因是，负责审批的工作人员不辞辛劳、加班加点，将可能需要数年时间的流程缩短到几个月。华盛顿特区、日内瓦、伦敦和其他城市的政府工作人员夜以继日地工作，检查疫苗试验数据，审阅数十万页的文件。下一次，我们需要更加快速地试验和审批。应该努力提前为试验做好准备，比如商定试验方案、建设执行试验的基础设施，这对疫苗和药物的开发扶持具有重要意义。
此外，在新冠肺炎大流行期间，研究人员和监管机构对RNA疫苗和病毒载体疫苗的安全性有了更多的了解，他们将能够利用这一知识储备，在未来更快地对候选疫苗进行评估。及时将其控制，而且正在向各地蔓延，此时我们需要为数十亿人接种疫苗。有几种疫苗已经通过审批和审查流程，并被许可用于人类。
豁免知识产权之两难
现在我们需要解决其他一系列问题：我们如何制造足够的疫苗并合理分配剂量，使其发挥最大的作用？多年来，全球卫生界一直在讨论：豁免企业的知识产权是不是生产更多疫苗或药物的有效途径。在某些情况下，豁免知识产权有助于提供低成本的药物，比如对艾滋病的治疗。这段沿革在2021年再次引起广泛关注，因为倡导者们呼吁世界贸易组织豁免对新冠肺炎疫苗的知识产权保护。
全球肯定需要制造更多的疫苗，有很多方法可以做到这一点。不遂人意，豁免知识产权的呼声来得太迟，无法帮助弥补供应缺口。全世界能够符合所有国家和全球质量和安全标准的疫苗生产资源有限，包括疫苗生产设备和人员的数量。而且因为大多数疫苗都是用极其特殊的工艺过程生产的，不能简单地把用于制造病毒载体疫苗的设备应用于RNA疫苗的生产，而是需要新的设备并对工作人员进行新的培训，即便如此，工厂仍然需要通过审核，才能投入新产品的生产工作。
设想一下，如果A公司被要求公布其获批疫苗的配方，而现在B公司想复制生产A公司获批的疫苗，就需要达到所有规定的标准。因此，仅仅得到A公司的配方是不够的，还需要A公司生产疫苗的其他信息，比如生产流程的细节、临床试验的数据及上报监管机构的细节。但是，上述信息很可能也适用于A公司的其他产品，也许他们想用同样的流程制造对抗癌症的疫苗，这时，他们就会对公布这些信息心存顾虑。
如果B公司仅根据配方开展生产，那么只要生产流程与A公司有哪怕一丁点儿的偏差，它们就必须进行新的临床试验，这就违背了当初获得A公司配方的初衷。最后，两家公司发布的两种产品看似相同，其安全性和有效性却可能存在差异。在每个人都希望得到明确信息的时候，这就造成了疫苗的混乱。B公司可能无须承担被A公司起诉的风险，但除此之外，它并没有得到什么好处。
更重要的是，生产疫苗的流程通常比生产药物更复杂。切记，许多药物是通过化工流程产生的，这些流程是明确的、可测量的，但许多疫苗并不是这样的，生产它们通常涉及活的有机体，大到鸡蛋，小到细菌，都可能成为用以生产疫苗的原材料。问题是无法确定生物每次都以完全相同的方式工作，这意味着即使按照同样的流程做了两次，这两次得到的产品也不一定完全相同，因此难以评判仿制版是否符合原版的标准，哪怕仅仅是在重要的方面也很难衡量。
制造疫苗的流程通常涉及数千个步骤。即使是有经验的疫苗制造商也很难复刻另一家公司的流程，只有当其从原始生产商那里获得技术援助时，才最有可能取得成功。这就是为什么有仿制药，但没有仿制疫苗。或许随着mRNA疫苗技术的成熟，这种情况在未来可能会改变，但目前看来还是空中楼阁。因此，2021年关于豁免知识产权保护的争辩，并不能在我们需要时显著增加新冠肺炎疫苗的供应。
2020年，我们做出了全球疫苗供应的关键决定。2020年上半年，多个组织（包括流行病防范创新联盟、疫苗联盟、多国政府和盖茨基金会）与疫苗系统中的多家公司合作，统筹规划，最大限度地增加疫苗的生产数量。所采用的方法并不是简单地公开知识产权，继而要求制造商自行设计和试验，而是合作并共享所有信息，包括工厂设计和验证疫苗质量的方法，同时与监管机构合作。
“第二货源”
2020年以前，此类协议非常罕见，但考虑到迅速生产大量疫苗的紧迫性，在不影响监管批准和产品质量的情况下，这是让更多工厂投产的最佳方式。这些疫苗被称为“第二货源”。在第二货源交易中，一家拥有可行候选疫苗的公司与另一家公司协商合作，同意利用其工厂设备制造同种疫苗。他们不仅共享疫苗的配方，还会告知如何使用配方等相关知识，甚至提供操作人员、数据和生物样本。
这一计划的实现需要细致复杂的部署，涉及核算与授权生产有关的成本和时间，谈判必要的许可条例，并确定双方都能接受的条款。而且会同时打压两家公司的积极性：想象一下，若要求福特公司邀请本田公司使用其工厂生产雅阁汽车，会是怎样一番景象？但是，一旦它们成功合作，这一部署便非同凡响。正是第二货源交易（而不是政府授权的知识产权豁免）使得印度血清研究所以极低的成本和创纪录的时间生产了10亿剂新冠肺炎疫苗。
在新冠肺炎大流行前，输入中低收入国家的大多数疫苗不是通过第二货源协议生产的，而是由低成本制造商生产的。这些制造商获得慈善资金捐助，自行研制了一些疫苗。但在疫情大流行期间，公司间达成的第二货源交易比以往任何时候都多。在不到两年的时间里，仅阿斯利康一家制造商就与15个国家的25家工厂达成了第二货源交易。诺瓦瓦克斯公司与印度血清研究所签署了一份协议，从而生产一种目前在许多国家使用的疫苗。强生公司也与印度的生物制药有限公司和南非的阿斯彭制药公司签署了一份协议。
从总体数据来看，第二货源交易带来了数十亿剂新冠肺炎疫苗的生产增量。在未来，如果现在达成这些交易的公司之间能维护彼此的关系，那么在下一次疫情暴发时，他们就不必从头开始，这样的交易便会更快达成。这也是另一个我希望通过mRNA疫苗解决的问题。许多制造疫苗的传统方法是相当神秘的，这意味着在商讨第二货源交易的过程中要做到一丝不苟。但是，由于mRNA疫苗的基本制造方法大体相似，只需要把旧的mRNA换成新的，并确保脂质以正确的方式生成，这应该更容易实现在公司之间的授权生产。
还有一些新的模块化技术正在萌芽，如果它们被证明是可行的，那么建造和运营疫苗生产基地的门槛将降低，成本与技术上都更可行。这将使疫苗生产方式更加灵活，能够根据需要进行调整，以生产不同类型的疫苗。
《如何预防下一次大流行》，（美）比尔·盖茨著，崔樱子等译，高福主审，中信出版集团即出。
（本文摘自该书第六章，略有删改，标题为编者所加；编辑：臧博）
