拯救丙肝患者,三位科学家收获诺奖

《财经》记者|王小 孙爱民 编辑|王小     

2020年10月05日 21:15  

本文8307字,约12分钟

通过大胆的研究手段,他们发现了丙肝病毒,还为之后的药物发现、检测技术等奠定基础

河北省廊坊市固安县柳泉镇,生活着中国最早一批单浆采血献血员,他们的另外一重身份是:中国较早的丙肝病毒感染者。

2020年10月5日,诺贝尔生理学或医学奖揭晓。美国和英国科学家哈维·阿尔特(Harvey J.Alter)、迈克尔·霍顿(Michael Houghton)、查尔斯·赖斯(Charles M Rice)获奖,以表彰他们“发现丙型肝炎病毒”。

35年前,柳泉镇大曹营村旁,一东一西两家采血站先后开办,陈瑞国曾参与其中一家的施工。2015年陈瑞国体检时,医生看着化验单,问:“献过血吧?”接着大夫说,“你们那儿献过血的,基本都得了(丙型肝炎)。”

所有的怀疑都指向献血,更确切地说是“卖血”。20多年前,怀着改善一家老小生活境遇的期待,村民们涌向采血站,撸起衣袖、露出臂弯,等待近五毫米粗的针头刺破血管壁,以求得到“营养费”。靠这笔从每次45元逐渐涨至60元的收入,买种地用的化肥,儿子盖房娶媳妇,供孩子上学和一家老小吃喝。

从那一刻起,疾病与钱的缠斗,注定将跟随这些村民一生。

世界卫生组织(WHO)2017年《全球肝炎报告》显示,全球7100万人存在慢性丙肝病毒感染2015年病毒性肝炎导致134万人死亡,其中,48%是由丙型肝炎病毒(HCV)所致。

三位科学家,雄心勃勃,通过意想不到的研究手段,不但发现了病毒,还为之后的药物发现、检测技术等奠定了基础。

三位获奖者的贡献

30多年前,一场挽救生命的输血,却可能要了病人的命。大约有三分之一的输血人接受了污染的血液,后来又使他们的肝脏发炎,产生了一种称为肝炎的疾病。

为了解决这个问题,1935年出生于美国纽约的病毒学家哈维·阿尔特,牵头美国国立卫生研究院(NIH)的一个项目,目标是找出与输血有关的肝炎的病因,并测试可能减少疾病传播的干预措施。

阿尔特研究了相关疾病并将其确定为重要的临床问题,确定由当时已知的甲型、乙型肝炎病毒以外的其他病原体引起的——“非甲非乙型肝炎”(NANBH)。阿尔特称参与了乙型肝炎病毒的发现。

研究人员招募了接受心脏手术的患者,他们曾大量输血,且无免疫问题或其他可能使他们容易感染传染病的疾病。研究人员发现一种称为丙氨酸氨基转移酶(ALT)的浓度多寡,可以发现疾病的早期迹象。这项针对肝炎的关键测试表明,这种疾病正在感染大约30%接受输血的人。

继而研究人员还发现,有偿献血和血液传播的疾病的关联,并研发了血液检测工具。这些发现和其他研究的结果是,美国在上世纪70年代初改为全自愿献血系统,并开始了乙肝病毒检测。肝炎发病率暴跌至10%。

此时,有数十个实验室在努力探索NANBH。最终,加拿大阿尔伯塔大学的霍顿领导的团队,利用分子生物学方法分离出了一种名为丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)的新病毒的基因组。

自1985年开始,霍顿(Houghton)和他的伙伴就投身这一研究,将被认为感染NANBH的黑猩猩和患者血清中存在的抗体结合,通过一系列的实验,研究人员确定大多数疾病病例,表明丙型肝炎病毒是NANBH的最常见原因。

美国洛克菲勒大学丙型肝炎研究中心的赖斯,是该学科带头人,他领导的研究小组通过一种巧妙的办法,提供了最终的证据,表明仅丙型肝炎病毒就能导致肝炎。

赖斯的团队为科学家们解决了一个巨大的障碍,那就是丙型肝炎病毒只感染人类和猩猩,因此,科学家们要建立丙肝的动物模型只有建立在大猩猩上。由于大猩猩个体较大,饲养不便一直给科学家们研究丙肝带来困扰。科学家们都期盼能早一天找出一种小型的动物模型。

可协助丙肝病毒(HCV)进入小鼠细胞的蛋白,该研究成果清晰地展示了病毒进入小鼠细胞的路径,为研究丙肝疫苗带来了极大的便利。这些研究成果有助于设计丙肝药物的设计,有助指导丙肝的靶向治疗。

与丙肝的战斗

WHO提出,到2030年消除肝炎危害,其中丙肝新发感染人数减少90%,死亡人数减少65%。

预防与治疗,是实现“2030目标”的两大路径。

然而,治疗这条路,走得并不顺畅。2015年的全球数据是:新发丙肝病毒感染数量,多于开始接受治疗的患者数量。

从医几十年的深圳市第三人民医院中西医肝病科主任医师聂广,每天都要面临几十名丙型肝炎患者,可在给病人开处方时,每每面临一连串的尴尬。

聂广不愿意继续给患者开干扰素疗法的处方。干扰素疗法副作用较大,不过,在2013年以前,治疗丙肝主要就采用这种疗法,即注射干扰素并联合利巴韦林。该疗法治疗周期为24周到48周,治愈率为40%-70%。

抗病毒药物的出现,颠覆了干扰素疗法,最新的药物将治愈率提升到95%以上。中国目前共批准了7个丙肝DAA药物,大多是进口品种。

其中,颇为耀眼的是“吉三代”,这是“吉一代”索磷布韦片联合维帕他韦组成的丙通沙片,可用于治疗全部6种基因型的丙肝;“吉一代”联合干扰素疗法,对部分基因型丙肝有应答。

 “吉四代”丙肝药物索磷维伏片继在美国上市之后,2019年12月登陆中国。将治愈率提升到接近100%,最新的DAA药物俨然成了丙肝“神药”。

然而,疗效好的救命药,价格也高高在上。

截至2016年底,全球仅有不到300万人能够获得直接抗病毒药物(DAAs)治疗方案,其余6800万丙肝患者,仍在等待用上好药。

进口新药往往可望而不可及,索磷布韦片上市半年多时,聂广还没开过一张相关的处方。

中国较早一批丙肝患者,要么已无法挽回不可逆的病程,要么将成为新的医疗重负。“我国丙肝的感染者很多,但治疗率很低,真正接受治疗的患者不到10%”。 中山大学附属第三医院肝病医院副院长、中华预防医学会感染病防控分会主任委员高志良在今年七月一次直播中称。

自2020年1月1日起,全国正式开始执行新版国家医保目录,艾尔巴韦/格拉瑞韦等三种丙肝直接抗病毒药物,经医保价格谈判,被正式纳入新版的医保乙类报销目录,三种药物的治疗费用降幅平均在85%以上。

这意味着,全国千万丙肝患者可以用“平民价”用上“贵族药”,越来越多的中国慢性丙肝患者,可以低价接受抗病毒药物治疗,从而获得治愈机会。

附录:

早年丙肝患者生存实录:卖血遭感染后,疾病与钱缠斗已超二十载

文|《财经》记者 习楠 编辑王小

沉默的杀手

床、衣柜、桌椅,都透出陈瑞国的拮据。旧衣柜下方的抽屉里,装满了大大小小的药瓶。

不管从哪个角度衡量,这都是一个典型的中国农户,没念过几年书的夫妻俩,像祖辈一样种地为生,在计划生育政策推行时,“顶风”生了老二,收入不多,家中人口却不少,必须到处寻机赚钱。

他们生活的河北省廊坊市固安县柳泉镇大曹营村,也与中国其他众多的村子一般无二。贫穷,或许正是20多年前,丙肝病毒得以悄然入侵的原因之一。“血浆经济”给了它一个缝隙。上世纪90年代之前,中国卫生系统使用的白蛋白系从国外进口。1984年和1988年,三部委下发通知,血浆、人血白蛋白、球蛋白等血液制品被禁止或限制进口。

此后,血液制品研究所、生产企业、采血站纷纷设立,逐渐成为一条产业链。

采血站是末端,很多设在低收入地区的农村,从农民处采血浆,卖至生物制品研究所或企业。农民借此拿到可观的“营养费”。至少在当时来看,整个链条上,没有哪一方“吃亏”。

陈瑞国家两个孩子的学费、种地所需的化肥钱,以及要缴给大队的统筹款等,多多少少都来自这些“营养费”。

1985年前后,村旁一东一西两家采血站先后开办,陈瑞国还曾参与其中一家的施工。

每抽一次血,有45元“营养费”,村民们蜂拥而至。陈瑞国那时在采血站门口摆摊卖水果。后来,有同村人劝他,“你卖水果才赚几个钱,你也卖血吧。”单次卖血的价格逐步上涨,最终到达了60元。

也有少数人反对,比如陈瑞国岳父。“他们一家不是我们村的,他觉着抽血对身体不好,不让家里孩子卖血。”可陈瑞国夫妻俩商量后,还是悄悄成为献血员。

先去抽血的是他妻子赵义侠。“他身体好,家里的活儿还得靠他,所以我说我去。”赵义侠说。至今,她还保有记录着当时卖血日期的采血本,“几乎每个月都卖血,我不算次数密的,有的人隔十天八天就去一次。”

同村的老张,差不多七八天去一次。他记忆里,扎进血管的抽血针头“跟晾衣架铁丝差不多粗”。现在,他是一名肝癌患者,面无血色,聊起病情时,瘦弱的脸上只有无奈。

“人可多了,只要有人来,血站就一直工作。”曾在采血站工作的村民老崔回忆,采血站经常在深夜还亮着灯。他和家人也感染了丙肝,而他,已经因此做过手术,脸色灰黄。

“第一次抽血,也害怕。”后来加入其中的陈瑞国说,第一次躺在采血站的床上时,看着周围病床上躺着的同村、周围村的村民,以及悬在他们头上的“血乎乎”的血袋,有点儿发怵,“第二次就好了”。

不久,有异乡人出现在村里。当地人回忆,这些异乡人很多是东北口音,住在血站附近,日子久了,他们被称为“住店的”。这是当地最早出现的职业卖血人。

“所有的血袋,最后用完都扔在一个盆里,还带着针,都是人工拔下来。”丙肝患者、曾在采血站工作的张春霞对《财经》记者说,至今仍能记起那满盆的血污和气味。

在村民记忆中,1986年前后,曾有“省里的人”到村子里进行调查,找献血员“采小血”,将一管管血样带走送检。老崔记得清楚,当年,他曾开车去送过“小血”,采血站购得的血浆,也是他开车送往一家生物制品研究所。

资料显示,1985年,河北省固安县曾发生成人单采浆交叉污染引起的肝炎流行,后经美国疾病预防控制中心(CDC)证实为丙型肝炎病毒感染。早在1974年,英国医生普林斯(Prince)发现这种输血引起的“非甲非乙型肝炎”,但并未找到致病病毒。直到1989年,才确定并命名为丙型肝炎病毒。

一篇论文《对单浆采血还输血球血站整顿前后丙型肝炎的对比研究》指出,1986年,河北省卫生防疫站曾针对丙肝疫情,对固安县三个单浆采血站实行停业整顿。

陈瑞国只卖过两次血,第三次卖血前,血液化验结果显示谷丙转氨酶高。“就是肝功不好,不合格不行,我的采血本就被收回去了。”他对《财经》记者说,“可是她(赵义侠)化验都没事。”

就这样,赵义侠一直是这个家里献血的主力,即便后来抽完血浑身虚汗地躺在半路上起不来,她也未曾停下。“就跟要死了一样”,她如此描述抽完血后难受得满地打滚的状态。那天,一起去卖血的同村人叫来陈瑞国,她根本没法坐在羊车上,“一直晃,坐不住”。

西红寺村的张凤霞,得知丙肝这个名词时是1992年。自从进入采血站上班,她一直负责化验检测。那一年,采血站添置了一台专门检测丙肝病毒的新设备,刚刚学会操作,采了自己的血做化验,却发现自己是丙肝患者。

“可能是以前化验时碰破了手,沾到血,就得了。”张凤霞没献过血浆,只能如此猜测。那也是她唯一一次操作丙肝病毒检测仪器。

不久,由于其他地区采血站发生艾滋病传染疫情,1995年大曹营村的采血站被正式关停。

1993年,中国开始对献血员进行丙肝病毒筛查,1998年颁布《献血法》,加强对采供血机构的监管和血源管理,并大力推行一次性注射器使用。中国的丙型肝炎流行率下降。

丙肝,在村民的记忆中是个有些模糊的词。采血站关停前,曾有同村人说起自己被采血站拒之门外,将采血站工作人员“你有丙肝(病毒)”的表述,说成是“我有饼干,回家不用给孩子买饼干了”。

2007年秋天,经由体检,赵义侠得知自己已是一名慢性丙肝患者。“谁也没想到这个病能要命。”陈瑞国说。他们也未曾想到,在更加偏远的地区,如秦岭大山深处,许多村民集体“卖血”,故事与他们如出一辙。

救命药贵,且来得晚?

陈瑞国从大大小小的药瓶中拿出一个白底红蓝字的纸盒,递过来,上面印着英文和印度文。这是印度生产的丙肝治疗药物索非布韦片剂。

这款药物帮陈瑞国摆脱了丙肝,也极大减轻了妻子因使用干扰素而产生的不良反应。印度仿制药,是医生告诉他们的。在那之前,他们单靠干扰素对抗丙肝病毒。

干扰素(IFN)是一种广谱抗病毒剂,它不直接杀伤或抑制病毒,而是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白,抑制病毒复制,从而降低丙肝病毒数量、控制病情。以聚乙二醇干扰素与利巴韦林联合,是中国的主流治疗丙肝方案,缺点是,部分患者应答率较差、耐受性不佳、疗程较长且安全性较低。

索非布韦片价格最高时,每瓶28片、约一个月用量的药,折合人民币2500元至3000元。多亏有朋友的孩子在印度工作,陈瑞国才买得到这些救命药。近来,随着各路仿制药代购的加入,单瓶价格正趋近2000元。

疾病,如钝刀割肉。现在,折磨着赵义侠的不仅有重度肝硬化,还有糖尿病等并发症,恶性肿瘤也侵袭了她的肝脏。

很多丙肝病毒感染者都未能及时发觉,这是一种感染后症状较轻的病毒。“它唯一的症状就是乏力、感觉累,可是很多人不觉得这症状是病,觉得是别的原因。这样的话,患者就不知道自己生病。”北京大学人民医院肝病研究所所长魏来告诉《财经》记者。丙肝已能够被治愈,如果任由它发展,有20%会转为肝硬化,肝癌是最严重的病程发展。从最初的消融、介入等微创手术,到最近一次切除脾脏,赵义侠经历了10次手术。陈瑞国甚至觉得,在可以预见的未来,殁于肝癌是妻子逃不过的宿命。

丙肝,被列为中国第四大常见传染病。世界卫生组织(WHO)2016年的数据显示,中国是全球范围内肝炎负担最重的国家,全球1.3亿至1.5亿丙肝患者中,有7%在中国。WHO估算,截至彼时,中国约有1000万丙肝感染者,其中250万人急需接受治疗。 

中国官方公布的丙肝数据止步于2006年,那时约有560万丙肝患者。而这也是基于疾病流行率的推算结果。

陈瑞国购买的印度仿制药,是目前中国丙肝患者能够寻找到的身体负担低、治疗效果好、疗程相对较短的治疗方案。这种全口服药物,也是WHO推荐的新药治疗方式。

“通过使用12周疗程的新型直接抗病毒治疗药物(DAA),有逾九成患者能够痊愈,而且这些新药的耐受性很好,口服药片很容易服用。”WHO驻华疾病控制协调员Fabio Scano对《财经》记者表示。

可惜的是,在丙肝患者与病毒缠斗的20余年间,国外丙肝药物不断迭代,因各种因素始终未能进入中国市场。

不久前,得益于药品优先审评审批政策,多种跨国药企生产的丙肝新药终于获批进入中国市场,究竟何时能够上市,目前还是未知数。《财经》记者分别向相关药企发送邮件询问相关情况,截至发稿,均未得到回复。

有肝病专家对《财经》记者表示,从目前获批的新药来看,基本可以覆盖丙肝所有的基因型,这会提高用药效率,新药的安全性、耐受性更好,将会适用于更广泛的患者人群。

“但现在新药的价格依然高昂。” Fabio Scano表示,这可能超出了不少丙肝患者的支付能力。

若止步于高昂的治疗费用,将要面临更严重的损失。

“严重肝病的患者变得孱弱,无法工作,最不幸的情况下还会英年早逝。这对于个人、家庭、经济和社会来说都是巨大损失——应该将这个代价与有效治疗的费用进行对比。”WHO驻华代表施贺德在2015年撰文称,中国每年用于次优的肝炎治疗的花费已高达8500万元,若能争取到合理的价格,将等额的资金投入到更有效的治疗中,将使数百万人免于发展成致命的肝病,“换言之,治病不贵,不治才贵”。

政府补助难解沉重负担

让陈瑞国等人心怀不平的,不仅是高昂的治疗费用带来的经济压力,还有谁应该对他们的境遇负责。

他们最先想到采血站,已人去楼空,现在是乡政府办公场所。当初收购血浆的生物制品研究所,经多次变换单位名称,目前已是一家上市公司。

与律师咨询后,得知民事诉讼时效已过,陈瑞国和村民们决定,通过申请政府信息公开、提起行政复议的方式,争取更多的知情权。2016年,终获回音,1月、3月,当地县政府分两次拨付了丙肝患者医疗救助资金,共计1100万元,使用由乡政府具体负责。

《财经》记者就此致电当地乡政府,相关负责人称,乡政府只负责执行,具体使用情况由县卫生局决定。县卫生局未对采访作出回应。

陈瑞国透露,这笔救助资金,免除的仅是基础用药,价格偏高的保肝药物和针剂、因感染丙肝引发的肝硬化等病症的治疗药物,以及因此患癌而产生的治疗费用,均不在列。

但至少,这解决了一部分治疗费用。这笔专为丙肝患者设立的拨款,在他们带着新农合卡到县医院或北京佑安医院就诊时,“现场不用交钱,医院跟政府那边直接结算”。陈瑞国说,“有时赶上政府结算周期的问题,为了照顾我们,还会优先结我们的治疗费。”

不过,在陈瑞国看来,同样是因卖血致病,丙肝患者并没有得到与艾滋病患者同等的重视,“我们这边也有因为卖血得艾滋病的,每人每个月都有补助,按人头的,而且是免费治疗”。

有一些亚洲国家,通过与药企谈判成功降低DAA药品的价格,也有国家通过健康保险和政府基金的方式,使患者能够负担得起药物费用。

2017年9月初,中国清除丙型肝炎联盟公益项目启动。“原本以为这是首创,后来却发现,巴西、巴基斯坦等国家早就有类似的举动了。”出任该联盟首席专家的魏来告诉《财经》记者,之所以在今年启动这个项目,一部分原因在于药物,“以前干扰素和利巴韦林联合治疗,副作用大,而且对有些患者无效”。对于患者而言,得知自己患病却又无法得到有效治疗,无疑是另一种折磨。

“我们医生当然是希望用药更简单、副作用更少、疗效更好。”北京一名肝病医生对《财经》记者说。在他看来,丙肝口服新药,更符合他的期待。

新药获批进入中国市场之后,由于明显偏高的价格,患者期待的目光转投到医保,可这一切依然未知。

魏来提出一种解决思路。目前,干扰素配合利巴韦林治疗用药,已被纳入一些省市医保目录,“如果新药能够以等同的价格进入医保,也就是说,花跟以前一样的钱、转而购买口服新药,事实上医保方面也没有增加负担”。

WHO已将丙肝视作对公共卫生安全的威胁,并提出到2030年消除包括乙肝、丙肝在内的病毒性肝炎的战略目标。

“结合WTO多哈宣言中,对于公共健康方面的条款,这事实上给了很多国家政府与药企进行价格谈判的窗口和途径,可以通过谈判、解决公共卫生问题的形式把药品价格降下来。”魏来表示。

在《TRIPS与公共健康多哈宣言》支持下,发展中国家现在有必要为促进公共健康最大限度利用TRIPS协议的灵活性,比如,缔约方有实施“强制实施许可”的权利,并且有权决定实施“强制实施许可”的理由;缔约方有权认定何种情况构成“国家处于紧急状态或其他极端紧急的情况”,诸如艾滋病、疟疾等传染病造成的公众健康危机,即构成这种“紧急状态”;发达国家应促进和鼓励其企业向最不发达国家转让技术。

至少,改变已经发生。在乙肝药物领域,中国政府已经通过与跨国药企谈判,将一款药物的费用大幅降低。“丙肝领域有没有这样的计划还不清楚,但这是一个可以尝试的路径。”魏来说。

本文首刊于2017年12月4日出版的《财经》杂志

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