AI药物研发,离落地还有多远?

《财经》杂志   文/《财经》记者 信娜 编辑/王小     

2020年23期 2020年11月09日出版  

本文4905字,约7分钟

一个新的事物出现,总会有质疑,也会有很多泡沫,到最后才会显现那个沉淀出真正实力的巨头

在新药发现方面,AI展现了超越个人极限的学习能力。图/IC

 

效率提升,是每个行业都在追求的目标。在这方面,AI总被寄予希望。

嗅觉灵敏的资本,2020年看重了AI辅助制药。最大的手笔是,2015年才从美国麻省理工大学走出的晶泰科技,在2020年9月获得超3亿美元的C轮融资。这一数字创造全球 AI 药物研发领域融资额的最高纪录。

一款新药的诞生,如今在药物开发成本、研发周期和成功率等方面均面临挑战。投资回报率从2010年的10.1%,已下降至2018年的1.9%。

人体内有40万亿个细胞,每个细胞里有1万亿个分子,如此复杂的领域,发现新的药物需要AI强大的算力支持。

不过,也有药企负责人质疑这项技术没那么成熟,还帮不到自己。“一项新技术,总会有人质疑,这无法避免。”抱着开放态度的晶泰生物董事长温书豪,在接受《财经》记者专访时说。

行业共识是,AI技术的发展趋势是不会改变的。温书豪认为这项技术的价值,可以从药企反复回购有所反馈。

诺华公司首席执行官Vas Narasimhan也曾坦言,目前还没有可靠的算法训练数据集,让机器去寻找下一组药物靶点极具挑战性。世界各地有许多同行和组织致力于使用算法和人工智能来辅助新一波药物发现,但这一目标不是一蹴而就的。

“火种”, 温书豪将现阶段的AI制药行业发展阶段形容为,“星星之火可以燎原”。

 

超3亿美元怎么花?

最近几年,从美国到中国,温书豪感觉到的一个明显变化是,药物工业对效率提升的需求越来越迫切。

“现在排名前十的药企,每年的研究经费都在50亿美元以上。”温书豪分析,创新投入的回报率在逐年下降。

新药研发吸引了越来越多的研究者,如同冲刺珠穆朗玛峰一样,危险与迷人并存。国际著名期刊《自然》(Nature)的一项数据显示:新药的研发成本大约是26亿美元,耗时约十年,成功率不到十分之一。

在温书豪看来,药物工业已经进入到效率升级阶段,需要从算力、算法、数据三个维度提升能力。

这也成为晶泰科技此轮融资的主要去向。用温书豪的话说,3.188亿美元将投入到智能化的药物研发“新基建”中。

新药从研发到最后上市,需要经过药物发现、临床前研究、临床研究,以及审批与上市四个阶段。

仅药物发现环节,就障碍重重,有靶点发现、苗头化合物筛选、先导化合物优化、候选化合物的确定、合成。之后,还有漫长的临床前实验和临床研究,每一步都面临较高的淘汰率。

一种药品,可能需要对成千上万种化合物进行筛选,最终仅有几种能顺利进入最后的研发环节。

这一过程耗时耗力,极大地依靠研发者的个人经验。温书豪认为,人工智能可以大幅缩短这一时间。

“围绕着化学分子,如何一步步变成一个药品,通过人工智能和物理模型构建起更多维度的药物关键性质评估算法,从而以最少的实验,准确找到最理想的药物候选。”温书豪解释。

想用AI技术,找到一款有治疗效果的新药,算法是基本。以物理理论为基础框架,覆盖从量子力学到经典力学的算法,通过构建多尺度、多维度的模型,从最底层准确描述药物分子与人体蛋白之间的相互作用。

早期的AI药物研发算法,需要通过更多数据来维护和训练。温书豪说,“我们会不断积累算法平台,现在我们已能通过强化学习,以更少的数据达成目标。”晶泰科技现已储备了上百种算法。

不止算法,《财经》记者了解到,数据和算力方面,也是AI新药发现平台的关键。

据介绍,晶泰科技的数据积累已经接近PB(万亿)量级。一方面计算产生的巨量数据,不仅直接作为计算结果呈现,还可应用于数据分析、机器学习等场景;另一方面平台还会通过特殊的数据策略,积累起大量底层数据。

至于算力,通过AWS、腾讯云、Google Cloud 等公有云可放大,以搭建可全球化调度海量资源的计算平台,比如可开展超大规模的药物分子发现与筛选项目。

谷歌、腾讯等晶泰科技的早期投资人,看中的就是其物理底层的计算核心,以及“新药搜索引擎”的行业潜力。

 

真正的竞争还没有出现

随着新药开发的成本越来越高,制药公司想要降低研发费用,提高成功率的需求越发迫切。

国际大药企的嗅觉和实力不容小觑。2013年-2018年间,国际药企中与AI相关的商业运作有170宗,包括并购、合作、自我研发等。

诺华、阿斯利康等制药巨头,在内部建立了大量的AI研究团队。仅2019年,阿斯利康就发布了65篇AI相关的新药发现,及研发的相关文献;诺华、强生、辉瑞、罗氏等也发布了40篇左右与AI相关的文献。

阿斯利康在第二届进博会上曾发布,将上海的现有研发平台升级为全球研发中心。升级后的全球研发中心通过开发人工智能、大数据等新功能,助推更多本土及全球新药在中国进行早期研发及孵化。

阿斯利康的一位工作人员在回复《财经》记者如何利用AI研发新药时称,“人工智能为我们节约了不少原本耗费于数据收集整理等环节的时间和相应投入的精力。在新药开发阶段,我们将人工智能技术与化工自动化相结合,使得原本需要数月才能研制完成的先导分子现在只需数周即可完成,而且无需人工干预。”

不过,上述回复中也提到,在训练AI的背后,需要有海量的数据去支持。但在制药领域,去追溯一款成功药物在研发阶段数据的难度较大,也很难提供足够的数据量,因此为相关的人工智能开发带来了很大挑战。

除了大型药企,以腾讯、阿里、百度为代表的互联网巨头凭着先天数据优势,也在AI制药领域有所布局。

百度创始人、董事长兼CEO李彦宏牵头成立了“百图生科”生命科学平台公司,其目标之一便是,深度参与或主导发起新型精准药物和精准诊断产品的研发。阿里巴巴则与全球健康药物研发中心合作,开发AI药物研发和大数据平台。

还有像晶泰科技这类专注于AI辅助制药的公司,不断涌入,让这一领域变得拥挤起来。

AI 技术,在新药研发中的应用场景,主要分布在药物研发阶段、临床前研究阶段和临床研究阶段。

其中,靶点发现场景是目前“探险家”的聚集地,如Nimbus、Verge、 Genomics、Insitro等,皆致力于此;在化合物合成、筛选方面,则有Atomwise、Schrodinger、BenevolentAI、深度智耀等。小众领域还有优化临床实验设计、患者招募、药物重定向场景的公司。

Insilico Medicine 创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov,对这一行业颇有信心,认为无论谁进入,评估参与者实力的方法很简单:与大型制药公司总部开展合作的数量,即强强联合的要义,在顶级期刊上发表的带有实验验证的学术文章数量,以及投资者的质量等。

Insilico Medicine是基于人工智能进行药物发现、生物标志物发现和衰老研究的领导者之一。“如果没有专注于生物技术或药物发现的投资者,那么这家公司可能被高估了。”

不过,在Alex Zhavoronkov看来,在新药发现领域,真正的竞争还没有出现。

选择正确的靶点是药物研发中最复杂和最危险的过程,错误的靶点会导致多年后昂贵的失败。Alex Zhavoronkov对《财经》记者分析,“现在有5000多个靶点和疾病,每验证一种疾病靶标假说的成本可至数千万美元,我们这些从事新靶标和新分子研究的人不会追求同一件事。因此这个市场非常大,毫无疑问,可以容纳7个-10个参与者。”

 

AI制药有用吗?

从美国麻省理工(MIT)走出来的温书豪,早在顶尖药企云集的波士顿,就感受到人工智能在药物研发中的可能性与巨大潜力。

一款已上市的治疗婴幼儿皮肤疾病的药,他记忆很深。一家药企收购了一款在研药物,按照传统的新药内部评估流程,至少需要一年到一年半时间,才能达到新药申报的要求。偏偏竞争对手的研发,也在推进中。竞争让研发时间不得不骤然缩短。

温书豪拿到这个订单,花了一个多月帮这家药企解决了问题。通过算法预测,代替传统的实验探索,加速了这家药企的研发决策,温书豪说,“最终这款药物上市的日期提前了八个到十个月。”

近几年,温书豪愈发感受到中国药企对研发创新药的渴望。

国内的“带量采购”“药品一致性评价”等政策,都在倒逼药企,不能只停留在做仿制药。同一款药,如果药企做不到价格战的前三、前五,可能就没什么市场占有率了。

在大环境的驱动下,已有多个国内药企主动与晶泰科技合作研发新药。这时,温书豪又发现了新的问题。

国内药企做创新药时,如果大家都采取传统模式,其实速度差不多。目前国内最领先的5家—10家创新药企,研发实力确实很强。但是,以仿制药为主导的传统药企,仍是大多数,其中甚至包括年销售额超过十亿的药企。

“能感受到他们的研发压力和急切的创新需求。”温书豪说,一个国内客户使用传统的研发技术与手段,花了一年半的时间做了一款新药候选,但活性和选择性还是不尽如人意。利用人工智能技术筛选,只用了三个半月,就做到活性、选择性等重要药物特性几十倍,甚至百倍的提升。

在新药发现方面,AI展现了超越个人极限的学习能力,通过积累数据,及专利信息进行模型训练,AI算法可以成为药物科学家的研发利器。

针对一个靶点,效率差距十分明显。传统研发,需要通过不断的实验筛选,从几百个分子中寻找有治疗效果的化学分子。而AI在短时间内,就能够产生一百万到几百万个,针对该靶点的有效新分子。

温书豪分析,人类思维有一定趋同性,针对同一个靶点的新药,有时难免结构相近,进而引发专利诉讼。而人工智能算法,则可以摆脱研究者经验的局限和研发效率的瓶颈,同时优化多种药物特性,设计出丰富多样、药物性质最理想的候选分子。

对于人工智能在药物研发上所起到的作用,《财经》记者采访了六位创新药企负责人,大家的看法不一。

“目前还没有帮助,因为技术还没那么成熟。”一位创新药企负责人毫不犹豫地回答。

另一位药企负责人的心态则有所不同,虽然还没有真正用上人工智能,但他觉得,主要想应用于生产管理。药物研发使用有限。主要是方法研究,方法有了,才好用。

不过,这些药企负责人有一个共识,AI技术是未来的趋势。

“我们现在对人工智能的使用,主要集中在临床各个阶段对大数据的利用上。”还有一位接触过AI的药企负责人对《财经》记者说。

从他举的案例中,可以看出AI在药物研发早期多环节都有介入。比如,前期项目立项时,对流行病学数据的使用;试验设计上,对历史临床数据的深度挖掘,以及用肿瘤标记物筛选患者;启动阶段,根据医院历史诊疗数据选择最佳的临床中心;试验进行中,监控各临床中心的实时数据,并进行分析预测风险提高成功率;在试验后,做数据清洗整理。

未来,如果数据更丰富、结构统一性更好,人工智能可以发挥更大的作用。

“目前,候选药物筛选上利用的确比较多,可以用机器学习筛选大量分子库,提高效率。”上述接触过AI的药企负责人认为,这是一个发展阶段,随着更多的应用,作为更大。

新药的靶点,目前是爆发性的涌出,这个领域挤满了新兴的生物企业。另一位药企负责人指出,AI大数据会从宏观上,给药企带来前所未有的指导意义,能够挖掘新靶点的机会,突破当前的瓶颈,从目前的困境中走出来。

肿瘤药物是当下热门的新药研发领域。PD-1,这种肿瘤免疫治疗新药,2014年9月在美国上市后,全球多家公司扎进来,国内有君实生物、信达生物、恒瑞医药的PD-1上市,还有多家药企在等待,谁将借助AI跃出?

上述接触过AI的药企负责人寄望于,用于基础研究的AI数据收集,可能会催生新的理念,找出下一个PD-1。

这样的观点,受到了其他药企负责人的挑战。一位负责人一言以概之,“目前AI制药,还在早期,可能帮助不到自己。”

一个新的事物出现,总会有质疑,也会有很多泡沫,到最后才会显现那个沉淀出真正实力的巨头。

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