一篇来自公众号“兽楼处”题为《江湖就是人情世故》的文章刷屏后，引发上海证券交易所对君实生物（1877.HK，688180.SH）发出问询函。
作者为兽爷的网文，发于2020年11月12日，质疑君实生物的中国首个获批的国产PD-1单抗药品不良反应发生率过高，达到97.7%，并对君实生物研发能力、研发人员学历等提出疑问。
13日晚间，君实生物回应上海证券交易所问询函，详细说明产品的不良反应发生率、收入结构、与礼来制药的合作情况，以及研发人员的具体构成。并在一份公告中，驳斥上述自媒体有关君实生物的说法“内容全面失实，与客观事实严重不符、相悖”。
“上交所的问询给了君实一个澄清的机会。”一位新药研发行业人士评价道，道听途说的一点东西显然支离破碎。
然而，受此影响，11月12日、13日，君实生物在科创板股价跌幅达到4%、6.22%。君实生物是一家生物制药公司，2012年底成立，2018年作为首批未盈利生物医药公司登陆港股，2020年7月又在科创板上市。截至11月13日收盘，港股市值373亿港元，科创板市值621.83亿元。
被质疑的PD-1单抗，君实生物在2019年2月上市销售，当年未能进入医保。
“或许是这篇檄文的目标，是让君实的产品进不了医保。”一家生物制药公司CEO对《财经》记者分析。今年11月又要开始新一轮国家医保谈判。
君实生物针对此事在11月13日上午专门召开电话会议，《财经》记者获悉，该公司目前已跟医保局签了保密协议，“我们进医保的意愿不变，积极准备中”。
副作用97.7%？
这篇刷屏的自媒体文章质疑，君实生物的一款新药不良反应发生率为97.7%。这款药物是特瑞普利单抗注射液，是中国首个获批的国产PD-1单抗药品，2019年底获得国家药监局有条件批准上市，2019年2月底正式上市销售，商品名为“拓益”。
对于97.7%的不良反应率，一家药企研发负责人认为，单纯来谈不良反应的比例，可能会让人混淆。
国家药监局对于药品不良反应的定义是，合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。药品不良反应是药品固有属性，一般来说，所有的药品都会存在或多或少、或轻或重的不良反应。中国报告药品不良反应始于1988年。
“药监局审评中心在审评、审批一款药物时，对不良反应率的数值、高低，没有具体要求。”国家药监局药品审评中心前首席科学家何如意告诉《财经》记者，药品审评主要是评估药品的安全性与有效性，“如果有效性患者获益大于风险就可以批。反之，风险大于获益就不批。对不同药不同适应症评估标准都不一样。”
药智网联合创始人李天泉对《财经》记者分析，作为一款治疗肿瘤的药物，大概97%的不良反应率是很正常的。这些不良反应中，实际上可能绝大部分是一些很普通的反应，比如有点恶心呕吐等，都会算在不良反应里。
11月13日晚间，在君实生物的回复公告中，对此有大量的描述。其同时列出了其他国产同类产品在获批适应症的安全性数据，另外两种药物分别为信达生物的信迪利单抗注射液及恒瑞医药的卡瑞丽珠单抗。后两者的不良反应率分别为99%和100%，与君实生物药品97.7%的不良反应发生率近似。
从一个业内人士来看，不管是君实生物，还是信达的或者是其他药企的同类药品，都有很高不良反应比例，“这并不是什么事”。李天泉说。
君实生物在公告中还注明：各公司临床试验是在不同肿瘤患者人群和不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较。此外，该药物的安全性数据也会受到晚期恶性肿瘤自身和既往伴随用药的混合因素影响，因此不能直接比较。
上述药企研发负责人认为，与其关注所有的不良反应发生率，不如重点关注严重的不良反应发生率。
在不良反应中，也分为不同的级别。《药品不良反应报告和监测管理办法》列举了六种严重药品不良反应，如导致死亡、危及生命、致癌、致畸、致出生缺陷，以及导致显著的或永久的人体伤残或器官功能的损伤、导致住院或者住院时间延长等。
临床医生更关注的是 3 级及以上不良反应发生率及与药物相关的严重不良反应(SAE)发生率。
不良反应中，包括如皮疹、乏力、食欲下降、 恶心、咳嗽、头晕等 ，为1-2 级(轻微)不良反应。
君实生物的这款PD-1单抗药品，“97.7%的所有不良反应发生率”，是来自于其说明书的“HMO-JS001-II-CRP-01”研究，是一项开放、多中心、单臂、II期临床研究，入组的128例患者，既往接受全身系统治疗失败后的不可手术或转移性黑色素瘤患者。
该研究中，3-4级不良反应发生中，最高的发生率是“高甘油三酯血症”，也仅有3.1%。其余诸如瘙痒、贫血、血小板减少症、高血压等，均不超过3%，其余多项则是0。
在君实生物的公告中，依次列出了君实、信达和恒瑞同类药物，三级及以上不良反应发生率比例，分别为28.9%、33.3%、26.7%。
肿瘤药物中的不良反应比例高，是一个普遍问题。如化疗，就是一种会发生严重不良反应的治疗方式。相对于化疗来说，PD-1单抗这样的药物的不良反应已经改善了很多。
这类药物的全称是“PD-1/PD-L1抑制剂”，原理是让某些肿瘤无法逃逸人类自身的免疫系统的清除。因此，越来越多的抗癌药物被设计用来抑制PD-1，激发患者自身的T细胞能够攻击和杀死癌细胞。
速度太快吗？
上述自媒体文章指出，君实生物博士数量“堪堪突破两位数”。君实生物披露，截至2020年11月12日，公司本科及以上学历的员工数量为1630人，占员工总人数的70.08%，其中博士45人，硕士370人。
一款新药研发通常耗时七八年、花费几亿美元。上述自媒体的文章也质疑，“拓益”的研发速度快。
国投创新医疗健康首席科学家何如意曾告诉《财经》记者，中国在生物药领域跟进得很快，国际上发现一个新靶点，中国企业能够做到快速跟进。
其中最典型的案例正是PD-1的中外对比，2014年7月全球首个PD-1药物在日本上市，2018年进入中国市场；仅几个月后，2018年底便开始有中国国产的PD-1获批的消息，到2019年11月中旬，国产队列里已有信达生物、恒瑞医药和君实生物的PD-1上市销售。
简而言之，中国PD-1对海外同类产品快速跟进的能力，并不是君实生物独有的情况。
药物类型的不同，决定了哪些有能力快速跟进，哪些则需要漫长等待。何如意分析，一般来说化学合成药物需要有很强的基础研究做铺垫，才能有所创新，而且专利保护期很长；相比之下，生物药尽管很多都针对同一靶点，但各家药企都有自己的知识产权，比如很多公司都在做PD-1，却不互相侵权，没有太多障碍。
加科思医药技术开发有限公司董事长王印祥也说过，中国PD-1与美国的上市时间缩短，一些新兴企业可能会对生物药跟得更紧，在临床期间就开始与海外公司同步进行了。
在上述自媒体文中，还质疑了君实生物PD-1获得临床试验的审批过快的问题，“从申报到审批，只用了不到一年的时间。这一点连君实的人自己惊呼：‘快，太快了’”。
在上述君实生物的公告中提到，根据《临床急需药品有条件批准上市的技术指南（征求意见稿）》，申请有条件批准的新药应该是用于预防或治疗严重疾病或降低疾病进展至更严重程度的药品，包括治疗罕见病的药品。目标适应症的现有治疗手段应具有未被满足的临床需求。
在李天泉看来，“作为这样一个临床急需药物，加快审评上市，可以理解”。特瑞普利在进行新药申请时，国内并无针对这类患者的抗PD-1单抗获批，且该药物属针对治疗严重疾病，或降低疾病进展至更严重程度且具有未被满足临床需求的药品。
在这款PD-1新药获批上市前，黑色素瘤患者只能选择用进口药治疗。当时，进口产品“帕博利珠”单抗的价格是每支超过1万元，年治疗费用超过60万元。而君实生物获批的新药价格，初定价是进口药的三分之一。
中国主管部门在药品审评方面正在“提速”。这源自2015年8月9日，被医药行业视为新中国成立以来最重大的医药政策，甚至连全球医药产业也为之震动的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》发布，意在加速药审。
上述自媒体文章对另一款单抗药物也提出异议，“在国内，JS016早在6月7号就获批开展临床实验。从宣布开展合作研发到走向临床，只用了78天”，暗指速度过快，并推测，“JS016在美国上市之路已经大概率胎死腹中了”。JS016，是一款针对新冠病毒的单克隆抗体注射液。
疫情期间，很多针对新冠病毒的疗法和疫苗的研究，普遍明显提速。比如，某生物公司的新冠疫苗研发中，多组研究人员同步进行毒株筛选、工艺研究、检定方法建立及验证，多个程序并联进行疫苗研制。
原本疫苗也是需要花费数年时间进行验证的，但今年新冠疫情紧急情况中，短短几个月便能够进入二期临床试验，速度很快。中国医药生物技术协会副会长杨晓明也曾说，疫苗在研发的过程中，企业和药品监管系统一起，把串联的评估步骤变为并联，一边研发一边评估。
“新冠药物开发的注册审核批准之路，注定非常规。”君实生物战略与商务拓展负责人范科华说，全球疫情下，把新冠药物的研发从几年时间压缩到几个月，而且到临床试验的时候，也会有速度上的要求，时间很紧迫。
“2月我们启动了和中科院微生物所的合作。”范科华说，微生物所的研究要进行产业化，也需要借助企业去做，公司与微生物所的合作基本上是产学结合的模式。
“兽楼处”文章称，礼来制药在美开展了“555+JS016的联合用药”，称这一项组合“甚至连用药紧急申请都还没有提交，礼来就宣布停止了新冠抗体的临床研究”。
但按照13日晚间君实生物的说法，上述信息是错误的，公司披露，JS016正在美国开展1项由礼来制药发起的联合LY-CoV555的II期研究（BLAZE-1，NCT04427501）。
君实生物在微信公众号的声明中称，礼来制药在10月7日公布过该联合治疗期中分析结果，在降低病毒载量、减轻症状及降低和冠状病毒相关的住院及急诊治疗显示显著的疗效，全部达到预设的NCT04427501临床主要和次要终点。礼来制药计划在11月提交紧急用药申请。
君实PD-1何时进医保
顶着中国首个获批上市PD-1的名头，投资者最关心的还是今年能否纳入医保。
在2019年的11月的国家医保目录谈判中，君实生物的PD-1虽然进入谈判，但最终没有入围。
2020年11月13日上午，君实生物方面称，PD-1销售队伍上半年400—500人，10月底超过700人，去年年终进了800家医院，今年上半年1300家，10月底目标医院接近2000家，预计年底总目标医院超过2000家；跟去年年底比，销售人员数量翻倍、目标医院数量翻倍。
今年前三季度，君实生物营收10.11亿元，较上年增长91.78%，称原因在于产品销售收入、专利许可收入增加。但公司依然亏损，归属于上市公司股东的净利润约为-11.16亿元。
具体而言，特瑞普利单抗销售收入 6.89 亿元，同比增长 30.91%；公司与礼来制药合作新冠中和抗体项目许可收入，包括首付款 1000 万美元，里程碑收入 2000 万美元。
截至11月13日收盘，君实生物当日港股收涨1.3%，报每股42.75港元；科创板则收跌6.22%，收于71.27元每股。
与港股表现不同，君实生物在科创板上市后，至今表现低迷。这也引发投资者不满，数次质问为何“屡创新低”。
君实生物也数次回应，“创新药研发是一个漫长而孤独的过程，海内外创新药公司股价也常起起落落。莫为浮云遮望眼，风物长宜放眼量。愿我们都能做时间的朋友。”
10月9日有投资者质问，“贵司把公司比作腊梅,但是腊梅能在冬天绽放,傲气凌人，而贵司的股价高开低走，自从上市以来，这更像没有太阳的向日葵”。
君实生物回应称，“不会有永远的黑夜。”
（《财经》记者凌馨对此文亦有贡献）
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