王立铭:抗病毒医药研制的几大路径

湛庐图书&《财经》投资家   

2021年02月02日 17:10  

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在很多时候,提高免疫力等方法都能够帮助人类很好地对抗病毒。

与此同时,我们也得承认,在另外一些时候,由于病毒的攻击过于狡猾或猛烈,或者人体的免疫机能较弱,无力反抗,病毒感染就可能导致严重甚至是致命的疾病。

这个时候,我们只能求助于现代科学,运用科学规律发明前所未有的抗病毒方法。要做到这一点,我们仍然要从病毒的生物学特征入手。

病毒是一类特立独行的生命,它们的结构、遗传物质、生活方式与其他地球生命截然不同。这种不同恰好为人类研发对抗病毒的药物提供了切入点。

在了解具体如何操作之前,我们先回顾一下病毒传播的整个历程。简单说来,它包含进入宿主细胞→完成自我复制→离开宿主细胞这三个步骤。如果我们能够对任何一个步骤进行阻断,那么病毒就无法疯狂繁殖和传播了。

到目前为止,人类也确实研发出了分别针对这三个步骤的药物。

1. 针对“进入宿主细胞”步骤研发的药物。

在前面的章节里,我们描述了艾滋病病毒进入人体细胞的过程:病毒表面一类像图钉一样的蛋白质复合体,能够结合人体免疫细胞表面的 CD4 蛋白,从而启动入侵过程。根据这个认知,我们可以设想,如果能够设计一种药物,恰好插在病毒蛋白质和人体细胞蛋白质之间,阻止它们结合,应该就能够治疗艾滋病。2003 年上市的抗艾滋病病毒药物恩夫韦地,就是以这种设想为基础研发的。

想要研发出阻止病毒入侵的药物,我们首先需要了解病毒入侵的具体过程,特别是搞清楚到底是病毒表面的哪种蛋白质结合了宿主细胞表面的哪种蛋白质,最终导致了病毒入侵。这也是病毒学研究的重中之重。

科 学 家 发 现,2002 年出现的 SARS 冠状病毒和2019 年出现的新型冠状病毒,都是通过一种 ACE2 蛋白入侵人体细胞的,中国科学家还搞清楚了这种蛋白质具体的三维结构,以及这种蛋白质与冠状病毒结合的过程。这些发现都有助于科学家研发出对应的药物。

2. 针对“自我复制”步骤研发的药物。

在进入宿主细胞后,病毒会利用宿主细胞现成的资源和工具,帮助自己复制遗传物质,制造各种蛋白质外壳,最终完成病毒的装配。而自我复制过程中的每个细微步骤,都可以指导相应药物的研发。

埃博拉病毒的遗传物质是 RNA,在进入人体细胞之后,病毒需要以自身为模板,制造更多的 RNA 供后代使用,而帮助完成这个过程的,是病毒自身携带的一种RNA 聚 合 酶 蛋 白, 叫 作 RdRp(RNA-dependent RNA polymerase)。人体细胞里没有这种类型的蛋白质,而如果有药物能够有效地抑制聚合酶蛋白的工作,也许就可以阻止病毒的自我复制,治疗病毒感染,同时也不会对人体产生太大的影响。

美国吉利德公司研发的瑞德西韦就是这样一种药物。但这种药物在治疗埃博拉病毒感染方面效果一般,在2019 年公布的一项临床试验结果中,四种针对埃博拉病毒感染的药物正面“对战”,瑞德西韦的效果垫底,所以它若想以治疗埃博拉病毒感染的药物的身份上市,看起来

希望渺茫。

阴差阳错的是,瑞德西韦却有可能被用来治疗新型冠状病毒肺炎,因为和埃博拉病毒类似,新型冠状病毒的自我复制也需要借助自身携带的 RdRp 蛋白。在 2020 年年初,在美国的一位新型冠状病毒肺炎患者身上,医生就尝试用瑞德西韦缓解病情,似乎取得了一些效果。这种药物到底能不能真的起作用,还需要更严格的人体临床试验来证明。截至 2020 年秋,情况看起来并不乐观。在由中国医生组织的一场严格的临床试验中,至少对于重症新型冠

状病毒肺炎患者来说,瑞德西韦的疗效并不明显。未来,伴随着瑞德西韦的正式上市和大规模应用,也许我们还会看到更多正面或负面的消息。

病毒自我复制的环节很多,其中不仅涉及遗传物质的复制,还包括病毒的各种蛋白质的合成、蛋白质外壳的组装等,这也给人类研发药物提供了很多合适的机会。目前被广泛采用的艾滋病药物、乙肝药物等都属于这一类。

3. 针对“离开宿主细胞”步骤研发的药物。

这方面最典型的例子,要属针对流感病毒的药物。流感病毒离开宿主细胞的时候,需要病毒表面的神经氨酸酶蛋白来协助。具体来说,神经氨酸酶蛋白能够切断流感病毒和人体细胞膜表面最后的连接,让它们自由扩散到其他地方。因此,如果一种药物能够干扰神经氨酸酶蛋白发挥功能,就有可能阻止流感病毒的扩散,达菲 1 就是很好的例子(图 6-1)。

图片延伸:达菲的作用机制见图 6-1,这种药物的抗病毒作用是通过阻止流感病毒离开宿主细胞开启下一轮入侵活动实现的。简单说来,在流感病毒组装完毕之后,它仍然通过病毒表面的血凝

素蛋白和宿主细胞表面的唾液酸受体连接在一起,就像风筝放飞时线头牢牢掌握在人的手中。

这个时候,病毒表面的另一种蛋白质—神经氨酸酶,就会起到分子剪刀的作用,破坏血凝素和唾液酸受体的结合,释放流感病毒。而达菲这种药物能够特异地识别和结合流感病毒表面的神经氨酸酶,阻止分子剪刀释放病毒,这当然就可以减缓流感病毒扩散和自我复制的速度。

很多人会觉得达菲是治疗流感的特效药,但是实际上有不少研究都证明,达菲并不能降低流感的病死率,也不能降低流感引发肺炎等并发症的概率,它的作用只是能将流感的病程缩短一天时间。

说白了,如果你得了流感,不吃药 1 周好,吃了药 6 天好,就这么点儿差别。而且,你还必须在发病的前两天吃才能看到这个效果。当然,缩短一天病程是很有意义的事情。

但是从达菲比较有限的疾病治疗效果出发,我们也可以想象,在流感疫情的整体防控工作中,这种药物的价值并不是决定性的。

迄今为止,针对病毒入侵人体细胞的这些具体步骤,人类研发出了几十种药物。有些只能作用于某种特定的病毒,有些则具备一定程度的广谱性,毕竟不少病毒的感染过程都挺类似的。当然了,我在这里还是得提醒一句,即便存在有效的可能性,用针对某种病毒研发的药物来对抗另一种病毒,实验室研究、人体临床试验等该有的环节还是一个也不能少,否则很可能会给患者带来巨大的风险。

抗病毒药物的效果

那这些药物的效果如何呢?这取决于你的评判标准。

如果只考虑药物本身的疗效,那它们相当值得赞许。毕竟这些药物能够实实在在地帮助患者,让他们有更大的机会更快恢复。

但如果对标抗生素的价值,我们得说,抗病毒药物距离成功还非常遥远。

绝大多数的抗病毒药物确实能部分延缓病毒的感染过程,减轻症状,但还做不到彻底消灭病毒、治愈疾病。被很多人看成流感特效药的达菲,其实只能把流感的病程缩短一天,聊胜于无而已。

抗病毒药物的研发当然非常重要,对很多人的生命和健康而言意义重大,但从防控疾病流行的角度说,至少在今天,它的价值仍然远比不上隔离和疫苗接种。为病毒性传染病找到相应的“抗生素”,科学家仍然任重而道远。

在治疗新型冠状病毒肺炎的过程中,我们也不应该对特效药的发明抱有不切实际的期待。

但这条路是值得坚持走下去的。我们对病毒了解得越多,研发的药物越多,就越有机会实现对病毒的全面围剿。

这方面的一个典型案例是艾滋病的治疗。尽管艾滋病至今仍然无法治愈,但在鸡尾酒疗法,也就是长期服用几种艾滋病药物的帮助下,艾滋病患者可以长期和疾病共存,甚至连寿命都和健康人相差不大。2017 年进行的一项大规模调查显示,欧美地区艾滋病患者的预期寿命可以达到 73 岁(男性)和 76 岁(女性),而美国非艾滋病患者的预期寿命也就 77 岁(男性)和 81 岁(女性)。

更值得一提的是,虽然对于绝大多数病毒感染来说,人类研发的药物还远不能像抗生素对细菌一样取得较全面的胜利,但是在少数战场上,我们也看到了一些曙光。对于丙肝病毒感染来说,人类研发出的抑制丙肝病毒自我复制的几种药物,包括索非布韦、达卡他韦等,已经能够彻底治愈绝大多数的丙肝患者了。这可能是人类历史上对抗病毒感染所取得的为数不多的几次压倒性胜利之一。

我们期待,这样的胜利能够越来越多。

(本文选编自《给忙碌者的病毒科学》)